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2,2-甲基嗎啉是合成農藥殺菌劑克菌啉、嗎菌啉、丙菌啉及抗真菌藥的重要中間體，同時也可用于制備橡膠硫化促進劑、防銹劑、防腐劑、清潔劑、除垢劑、止痛藥、局部麻醉劑、水果保鮮劑、紡織印染助劑等。2,2-甲基嗎啉英文名稱：2,2-Dimethylmorpholine，中文別名：2,2-二甲基嗎啉，CAS號：147688-58-2，分子式：C6H13NO，分子量：115.174。在生產人造纖維過程，以2,2-甲基嗎啉為溶劑，具有無毒、無污染，且產品質量高等優點，特別是其法生產出的人造纖維的濕性質和強度優于普通粘膠纖維，溫度性能超過尼龍，許多性能指標與棉纖維相似，被稱為“綠色人造纖維”。2,2-二甲基嗎啉被廣泛用于醫藥、化工領域，得到越來越多的關注及研究。
本文以(2R,2'R)-2,2-氧基雙(丙烷-1-醇)為起始物料，經與對甲苯磺酰氯反應得到(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)。用甲醇對(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)進行重結晶可除去立體異構體。最后與芐胺進行環化后再與對甲苯磺酸成鹽得到4-芐基-2,2-二甲基嗎啉對甲苯磺酸鹽，經催化氫解、游離、蒸餾提純制得2,2-甲基嗎啉，總收率32%，純度大于99%[1]。其合成路線圖如下圖：
圖1 2,2-二甲基嗎啉合成路線圖
將(2R,2'R)-2,2-氧基雙(丙烷-1-醇) (70 g, 0.522 mol, 1.0 eq)溶于超干 DCM(700 mL)中，0 ℃條件下加入 TsCl(218.8 g，1.148 mol，2.2 eq.)、三乙胺(218 mL，1.565 mol，3.0 eq.)和 DMAP(6.35 g，0.052 mol，0.1 eq.)，然后升至室溫反應 3 h，待 TLC 監測(展開劑：乙酸乙酯/石油醚=2/1，V/V，碘顯色)反應完后，加水(700 mL)淬滅反應，分液，水相用 DCM(3×300 mL)萃取，合并有機相，先后用 2NHCl 水溶液(3×300 mL)和飽和食鹽水(300 mL)洗滌有機相，最后經無水硫酸鈉干燥后過濾、濃縮，得到棕色固體粗品 211 g，將所得固體用甲醇(600 mL)重結晶兩次，過濾所得濾餅用（50 mL）甲醇淋洗，烘干得白色固體 (2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)（139 g），收率 67%， m.p. 75～78 ℃，純度 99.7 %[Agilent 1100 系列 LC 系統(PLATISILODS 5 μm 250 mm×4.6 mm)測定，流動相為水-乙腈(60:40)，檢測波長為 254 nm，柱溫 30 ℃，流速 1.0 ml/min]，ee：99.99%, de：99.8%[ HPLC法: CHIRALPAK IA(4.6 mm×250 mm, 5 µm)，流動相為正己烷-乙醇(90∶10)，檢測波長為 254nm，柱溫 25 ℃，流速 1 ml/min]；
將 15（80 g， 0.18 mol， 1.0 eq.）溶于 1,4-二氧六環（800 mL）中，加入芐胺(86.8 g，0.81 mol， 4.5 eq.)，100 ℃下反應，用 TLC 監測(展開劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5， V/V)直至反應完全（約 12 h）。然后將反應體系降至室溫，加入 TsOH·H 2 O (54.8 g， 0.29 mol， 1.6eq.)，攪拌 2 h，慢慢析出大量固體，隨后過濾，濾餅用 1,4-二氧六環（400 ml）沖洗，濾液濃縮干，加入乙酸乙酯（800 mL）和飽和碳酸氫鈉溶液（200 ml），分液后有機相先后用飽和氯化銨（2×200 mL）和飽和食鹽水（200 mL）洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾。向濾液中加入 TsOH·H 2 O （34.2 g， 0.18 mol， 1.0 eq.），攪拌 30 min，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)淋洗后烘干，得到乳白色固體 4-芐基-2,2-二甲基嗎啉對甲苯磺酸鹽（66.46 g），收率 96%，
將 16（66 g，0.175 mol，1.0 eq.）溶于甲醇(530 mL)中，加入 Pd(OH) 2 /C（1.32g, 含鈀20%，含水約 50%，質量分數 2%），在 50 ℃下催化氫解，用 TLC 監測(展開劑：乙酸乙酯/石油醚=1/3， V/V)直至反應完全（約 7 h）。隨后過濾，濾液濃縮得油狀物，溶于水(150 mL)中，冰浴下加入氫氧化鈉(8.5 g，0.21 mol，1.2 eq.)后加入氯化鈉固體至出現不溶現象，再加入二氯甲烷(4×150 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液濃縮（200hPa 以上，40 ℃），然后減壓蒸餾純化（水泵，外溫 80~120 ℃，溫度計 75 ℃出產物）得到無色透明液體2,2-二甲基嗎啉（17.4 g），收率 86%，
在(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)的合成中最初采用的是甲磺酰氯作為磺酰化試劑，但所得產物為油狀物，很難通過工藝手段對其進行純化。因此嘗試使用對甲苯磺酰氯作為磺酰化試劑，然后加入催化量的DMAP 可使反應時間縮短至 3 h，所得產物為固體。隨后，對產物純化方法進行研究，最終選擇了甲醇作為重結晶溶劑可顯著提高(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)的純度。
4-芐基-2,2-二甲基嗎啉對甲苯磺酸鹽的合成工藝，該步工藝難點是除掉反應中多余的芐胺，芐胺在此反應中既作為堿也作為環化試劑。在前期優化的過程中試圖降低芐胺的當量，但是發現芐胺當量過少時反應不徹底,綜合考慮最終確定芐胺用量為 4.0 eq.。通過加入 TsOH·H 2 O 與芐胺形成芐胺鹽然后過濾除掉，再將濾液經萃取后加入 TsOH·H 2 O 使產物以固體形式析出，過濾得到產物。
2,2-二甲基嗎啉的合成該步反應主要優化了溶劑，溫度及 Pd(OH) 2 /C 使用量。將 Pd(OH) 2 /C 用量降至 2%時（entry 6）原料依然可以催化氫解徹底，所以最終選定反應條件是以甲醇為溶劑，溫度為 50 ℃， Pd(OH) 2 /C 用量為 2%。
[1] TAYLOR S N, MARRAZZO J, BATTEIGER B E, et al. Single-dose zoliflodacin(ETX0914) for treatment of urogenital gonorrhea[J].New England Journal of Medicine,2018,379(19):1835-45.