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丁二酸單乙酯酰氯是一種重要的醫(yī)藥中間體，它是生產(chǎn)紅霉素琥珀酸單乙酯的主要原料。紅霉素是一種療效較好的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物，但患者口服后易出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等副作用。而琥珀乙紅霉素對(duì)胃腸道刺激小，既能保持紅霉素較好的療效，又降低了副作用，是大環(huán)內(nèi)酯藥物中最具開(kāi)發(fā)前途的抗生素類(lèi)藥品，隨著市場(chǎng)對(duì)抗生素類(lèi)藥品需求的不斷增加，丁二酸單乙酯酰氯的需求量也必然會(huì)上升。所以，丁二酸單乙酯酰氯作為一種醫(yī)藥中間體不僅在國(guó)內(nèi)有廣闊的前景，國(guó)外也有潛在的市場(chǎng)。
丁二酸單乙酯酰氯是一種重要的醫(yī)藥中間體，它是生產(chǎn)紅霉素琥珀酸單乙酯的主要原料。其它應(yīng)用舉例如下：
包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml，加入200ml的溴化鉀溶液，控制攪拌速度300—350rpm，分4--6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至50--55℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10--13℃，保持?jǐn)嚢杷俣?0—25h，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入2L水溶液中，分出有機(jī)層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機(jī)層，用鹽溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，減壓蒸餾，收集120--125℃的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯(1)；步驟所述的丁二酸單乙酯酰氯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90%。
包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞錫0.06—0.065mol，干燥的苯1.3mol，控制攪拌速度160—230rpm，降低溶液溫度至3-5℃，緩慢加入丁二酸單乙酯酰氯0.26mol，滴加時(shí)間控制在80—90min，升高溶液溫度至85-92℃，反應(yīng)50—70min，反應(yīng)完成后降低溶液溫度至15-20℃，將上述反應(yīng)溶液倒入到溴化鉀溶液中，溶液溫度控制在2-5℃，控制攪拌速度150—190rpm，保持40—50min后，分出有機(jī)層，水層用辛烷提取4—7次，合并辛烷層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌，氯化鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，減壓蒸餾，收集180-185℃的餾分，得苯乙酮；其中，步驟所述的溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—65％，步驟所述的辛烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
以丁二酸單乙酯酰氯和2，2-二甲基-1，2-二噁烷-4，6-二酮為原料，經(jīng)過(guò)4步化學(xué)反應(yīng)，制得檸檬黃的衍生物TAR；并以該沒(méi)含有磺酸基團(tuán)的檸檬黃衍生物TAR為半抗原，用活性酯法將其與載體蛋白BSA或OVA偶聯(lián)，制備檸檬黃的人工抗原，用分光光度法測(cè)定偶聯(lián)物的偶聯(lián)比，并免疫產(chǎn)生針對(duì)檸檬黃的特異性抗體，同時(shí)建立酶聯(lián)免疫檢測(cè)方法。
上述方法成功合成了檸檬黃的人工抗原，合成步驟簡(jiǎn)潔，有效，完全可用于免疫分析中，為以后人們的研究提供了必需的檸檬黃人工抗原，可以滿足國(guó)內(nèi)對(duì)檸檬黃研究的需要。
方法1：丁二酸酐與無(wú)水乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)后，再經(jīng)氯化亞砜酰化而生成丁二酸單乙酯酰氯，反應(yīng)方程式如下 :
具體步驟：在裝有冷凝器的 250 ml 三口燒瓶中加入丁二酸酐 10 g(0 .1 mol)，加入一定量的無(wú)水乙醇，加熱至回流，從回流開(kāi)始計(jì)時(shí)，80 ℃反應(yīng) 1 h，反應(yīng)液稍冷卻，減壓蒸出乙醇，于60 ℃滴加氯化亞砜，加完氯化亞砜，升溫至 95 ℃反應(yīng)3 h，減壓蒸出多余的氯化亞砜，在真空度 0 .3 kPa 下，收集 92 ℃～ 96 ℃餾分，即得丁二酸單乙酯酰氯成品。
方法2：丁二酸單乙酯酰氯(ESC)由丁二酸單乙酯和酰:氯化劑合成，酰氯化劑一般為光氣、三氯化磷、氯化亞砜。光氣有劇毒，盡量避免使用。雖然用三氯化磷作酰氯化劑成本較低，但是三氯化磷純度不夠高，在成品中容易引進(jìn)雜質(zhì)，而且副產(chǎn)物亞磷酸不便分離，影響產(chǎn)品質(zhì)量。氯化亞砜純度高，反應(yīng)易于控制，蒸餾提純方便，所以實(shí)驗(yàn)用它作酰氯化劑。反應(yīng)方程式為：
具體步驟：向帶有攪拌器的 250 mL三口燒瓶中加入一定量的丁二酸單乙酯，用恒壓滴液漏斗逐滴加入氯化亞砜，水浴加熱，溫度控制在 30 ～ 60℃，恒溫反應(yīng)至沒(méi)有氣體放出，停止加熱。用 N:aOH 水溶液吸收反應(yīng)釋放出的 SO2 和 HC l。反應(yīng)完畢，在 133. 32 Pa 下，減壓蒸餾收集 91 ～ 92℃餾分，稱(chēng)量，計(jì)算產(chǎn)品產(chǎn)率。
方法3：丁二酸單乙酯酰氯的制備方法，反應(yīng)方程式如下：
合成步驟為：
a）丁二酸單乙酯的合成：反應(yīng)器中加入丁二酸酐、無(wú)水乙醇，及占丁二酸酐質(zhì)量20%~25%的強(qiáng)酸型苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，加熱到100±2℃，保持此溫度反應(yīng)3~4h，氣象色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，除去樹(shù)脂，濾液靜置冷卻到室溫，有固體析出，再次過(guò)濾，固體濾餅為未反應(yīng)的酸酐，濾液減壓除去里面的水和乙醇，在真空度為2．27kPa下收集146～149℃的餾分，即為丁二酸單乙酯；丁二酸酐與無(wú)水乙醇的摩爾比為1：2.0~2.5。
b）丁二酸單乙酯酰氯的合成：向反應(yīng)器中加入丁二酸單乙酯，控制反應(yīng)溫度25~30℃，滴加氯化亞砜，加熱，溫度控制在80~100℃，反應(yīng)至沒(méi)有氣體放出，停止加熱，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾收集87~90℃／1lmmHg餾分，即為丁二酸單乙酯酰氯；丁二酸單乙酯與氯化亞砜的摩爾比為1：2.0~2.5。
[1] 丁二酸單乙酯酰氯的合成
[2] 丁二酸單乙酯酰氯的合成和表征
[3] CN201510969947.8一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法
[4] CN201610827193.7一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法
[5] CN201210477482.0一種適用于檸檬黃的人工抗原的制備方法
[6] CN201010592809.X丁二酸單乙酯酰氯的制備方法