1480-19-9 / 氟阿尼酮的制備方法

背景及概述^[1]

氟阿尼酮是典型的抗精神病藥和鎮靜劑丁酰苯類化學品。它被用作獨立的精神運動興奮的輔助藥物嚴重和慢性精神分裂癥和躁狂抑郁癥紊亂。精神分裂癥是一種毀滅性的精神疾病這影響了世界人口的1％左右。第一類抗精神病藥治療的代表是經典的精神抑制藥如氟噻酮。

結構

制備方法^[1]

氟阿尼酮的制備如下：

1）1-（4-氟苯基）-丁-3-烯-1-醇（3）

混合物4-氟-苯甲醛（1克，8.1毫摩爾）和鋅粉（0.47克，7.1在四氫呋喃（10mL中的烯丙基溴（1g，8.3加入mmol）。將混合物在室溫下攪拌10-15分鐘，飽氯化銨（1毫升）在0℃緩慢加入并繼續攪拌3小時相同的溫度。監測反應進程通過薄層色譜法。完成后通過薄層色譜（TLC）表明反應加入飽和的淬滅反混合物在0℃下劇烈緩慢加入氯化銨（2mL）攪拌。然后，從反應混合物中除去溶劑在減壓下。向殘余物中加入乙酸乙酯（15mL）加入硅藻土床并過濾，濾洗濾餅用乙酸乙酯（10×2mL）洗脫。合并的濾液是用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮減壓。通過柱純化粗產物使用60-120目硅膠色譜法同時洗用乙酸乙酯-己烷混合物以1：9的比例混合。純正的產品得到淡黃色液體，收率1g（80％）。

2）1-[1-（芐氧基）-丁-3-烯基]-4-氟苯（4）

攪拌1-（4-氟苯基）丁-3-烯-1-醇的混合物（0.5g，3mmol）的乙腈（10mL）溶液，碳酸鉀（0.83g，6mmol），芐基溴（0.42mL，3mmol）和催化量的相轉移催化劑（四丁基銨）加入碘化物。將所得反應混合物回流保持5小時，并通過確認反應完成TLC。減壓除去溶劑，和將殘余物用乙酸乙酯（2×15mL）萃取。該用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，和在減壓下濃縮。原油產品是使用60-120目通過柱色譜法純化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠洗脫比例為1：9。得到純產物，為黃色液體，產率0.7克（90％）。

3）4-（芐氧基）-4-（4-氟苯基）-丁-1-醇（5）

攪拌化合物4（0.5g，1.9mmol）的無水THF混合物在0℃下加入（10mL）BH3·DMS（1.12mL，11.85mmol）繼續在室溫下攪拌1.5小時。然后，將反應混合物冷卻至0℃，并加入甲醇（1mL）加入并加入3NNaOH（0.7g，在6m水中）和加入30％H2O2（7mL）并繼續攪拌1小時。然后，用乙酸乙酯（2×10mL）萃取反應混合物，用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。原油產品用柱色譜法純化，用60-120目篩用3：7的乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠洗脫比。得到純產物，為黃色糖漿，產率0.4克（75％）。

4）4-（芐氧基）-4-（4-氟苯基）-丁醛（6）

化合物5（0.3g，1mmol）的無水DCM（10mL）混合物，加入氯鉻酸吡啶鎓（PCC）（0.3g，1.6mmol）在室溫下繼續攪拌2小時。進度通過TLC監測反應混合物的濃度。之后如TLC所示完全轉化起始原料，將反應混合物在硅藻土床上過濾，得到濾餅用DCM（2×10mL）洗滌。合并的濾液是用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮減壓。通過柱純化粗產物使用60-120目硅膠色譜法同時用洗脫液洗脫乙酸乙酯-己烷混合物，比例為2：8。純產品是得到無色液體，產量0.27g（90％）。

5）1-[4-（芐氧基）-4-（4-氟苯基）-丁基]-4-（2-甲氧基苯基）-哌嗪（7）

化合物6（0.25g，0.9在甲醇（10mL），1-（2-甲氧基苯基）-哌嗪中的mmol）在0℃下加入（0.17g，0.9mmol）和乙酸（1mL），將得到的反應混合物在室溫下攪拌1小時然后，將反應混合物冷卻至0℃，加入NaBH3CN（0.12g，1.8mmol）并繼續攪拌室溫保持3小時。反應混合物的進展通過TLC監測。通過添加淬滅反應混合物碎冰。然后，在還原下除去溶劑用碳酸氫鈉中和殘余物溶液并用乙酸乙酯（3×10mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。粗產物通過柱色譜法使用60-120目硅膠純化，同時用乙酸乙酯-己烷混合物以1：1的比例洗脫。得到純產物，為黃色漿狀物，收率0.33g（80％）。

6）1-（4-氟苯基）-4-[4-（2-甲氧基苯基）-哌嗪-1-基]-丁-1-醇（8）

化合物7（0.33g）的甲醇混合物（5mL），加入10％Pd/C（35mg）并攪拌，

在室溫下保持10小時。之后通過TLC，反應完成反應將混合物在硅藻土床上過濾，并洗滌濾餅用甲醇（2×5mL）。合并的濾液是減壓濃縮得到粗產物，其通過使用60-120的柱色譜法純化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠網過濾以1：1的比例。獲得純產物，為黃色糖漿和產量0.23g（90％）。

7）氟阿尼酮

向攪拌的化合物8的混合物（0.23g，0.64mmol）在二氯甲烷（5mL）中，Dess-Martinperiodinane（0.33g，0.77mmol）和碳酸氫鈉（0.11g，在氮氣氛下加入1.28mmol）在室溫下繼續攪拌3小時。之后通過TLC，反應完成反應通過加入冰和反應混合物淬滅混合物用DCM（2×5mL）萃取。結合有機用鹽水洗滌各層，用Na2SO4干燥，和減壓濃縮得到粗產物，其通過使用60-120的柱色譜法純化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠網過濾比例為2：8。得到純產物，為無色漿狀物產量0.21克（92％）。

主要參考資料

[1] CNS‐Agent Precursor: A Simple and Efficient Synthesis of an Antipsychotic Drug Fluanisone