148217-40-7 / 阿托伐他汀內酰胺鈉鹽雜質的制備方法

背景及概述^[1]

阿托伐他汀內酰胺鈉鹽雜質為阿托伐他汀鈣雜質。阿托伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑，它主要通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶來降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度。主要適應癥有原發性高膽固醇血癥、混合性高血脂癥以及家族性高膽固醇血癥。阿托伐他汀鈣作為全球暢銷的降血脂藥物，必須嚴格控制雜質的含量，進而確保用藥安全。其制備過程中產生的雜質、有害物質等均可引起不良反應。阿托伐他汀鈣縮合物是合成阿托伐他汀鈣的關鍵中間體，因此有必要對其雜質進行研究，以期望獲得更高品質的阿托伐他汀鈣。

制備^[2]

步驟1：將10克阿托伐他汀內酰胺鈣鹽溶解在4.5升70f乙腈/水中，并在AtlasSunchex@曝光儀器中在強烈模擬太陽光下在敞口燒杯中照射25小時。真空蒸發掉乙腈，形成8.8g水不溶性油。將該油狀物溶于25mL乙腈中并超聲處理10分鐘。從溶液中沉淀出的粗3從3mL2/1己烷/氯仿中重結晶。回收結晶3（100mg）。

步驟2：在反相條件下對來自上述的第一次沉淀的母液進行制備色譜分離。將對應于純化的2（a+b）的級分濃縮至水溶液并用氯仿萃取。分離各個（-）和（+）異構體，在60℃下用HCl將混合物內酯化，通過正相色譜分離所得內酯和在6YC下單個異構體的堿水解，到阿托伐他汀內酰胺雜質。

步驟3：反相柱分離阿托伐他汀內酰胺雜質異構體，每種異構體在60℃下用HCl內酯化，并通過制備型正相色譜進一步純化。在65℃下用1.0M氫氧化鈉對各異構體進行堿水解，形成阿托伐他汀內酰胺鈉鹽雜質。

主要參考資料

[1] CN201811170018.0一種雜質A、雜質B的分離方法及有效降低阿托伐他汀鈣縮合物中雜質A含量的方法

[2]HurleyTR,ColsonCE,ClipperSA,etal.PhotodecompositionofCI-981,anHMG-CoAreductaseinhibitor[J].Tetrahedron,1993,49(10)：1979-1984.