149198-47-0 / (3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯的制備

背景及概述^[1]

(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯是一種重要的醫藥中間體，可用于制備多西他賽。多西他賽屬于抗腫瘤藥微管抑制劑，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結構基礎上，經過結構修飾得到的一種新的抗腫瘤藥物，相對紫杉醇有更強的腫瘤殺傷作用，其吸收更快，作用時間更長，是一種新的活性更強的紫杉醇類衍生物。在世界80多個國家和地區獲準上市，臨床應用于乳腺癌，卵巢癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌等。

制備^[1]

(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯制備如下：

（1）苯甲醛10.6g（0.1mol）溶解于50ml四氫呋喃，加入4A分子篩15g，再加入叔丁氧羰基胺9.3g（0.08mol），氮氣保護下室溫攪拌20小時，過濾，減壓除去四氫呋喃和過量的苯甲醛得亞胺中間體Ⅰ14g；淡黃色油狀物；

（2）上步所得亞胺中間體Ⅰ14g加入二氯甲烷50ml，加入吡啶7.9g，降溫至-20℃，10g乙酰氧基乙酰氯分三次緩慢滴加入反應體系，保溫30分鐘，升溫至0℃保溫2小時，再升至20℃反應10小時，用200ml二氯甲烷稀釋，10%鹽酸20ml洗滌，10%碳酸鈉水溶液20ml洗滌，有機層10g無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）共60ml重結晶，得到類白色固體氮雜環丁酮中間體Ⅱa和Ⅱb18g；

（3）上步所得的Ⅱa和Ⅱb混合物18g溶解于60ml乙酸乙酯中，快速攪拌下緩慢滴加石油醚400ml，15℃攪拌10小時，減壓抽濾，用20ml石油醚洗滌濾餅，得Ⅱa 11.5g；

（4）11.5g（0.038mol）Ⅱa溶解于2mol/L的氫氧化鉀水溶液40ml，40℃攪拌48小時，TLC檢測反應基本進行完全，二氯甲烷100ml分兩次提取，有機相無水硫酸鎂10g干燥，過濾除去固體，加入吡啶4g降溫至0℃，氮氣保護下緩慢滴加5.5g三乙基氯硅烷，0℃保溫1小時，室溫反應10小時，加入5g活性炭攪拌30min，過濾，濾液減壓除去二氯甲烷得到(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯，為無色液體， 12.8g，純度98.63%。

主要參考資料

[1] CN201010177213.3 一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法