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伏立諾他(vorinostat)是一種去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACI)，它可通過干擾去乙酰化酶的活性達到上調抑癌基因，阻斷腫瘤細胞生長及誘導腫瘤細胞選擇性凋亡的目的。伏立諾他在 2006 年 10 月 6 日被美國 FDA 批準用于治療經(jīng)兩個全身治療方案后仍進展、耐藥或復發(fā)的具有明顯皮膚侵犯的外周皮膚 T 細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)近年來，隨著研究的不斷深入，伏立諾他在其他腫瘤及艾滋病的治療方面也表現(xiàn)出了良好的治療效果。
伏立諾他化學名為 N-羥基-N＇-苯基辛二酰胺，分子式為C14H20N2O3，分子量 264.327，是一種白色或類白色粉末，極微溶于水，微溶于乙醇、異丙醇、丙酮，易溶于二甲基亞砜，不溶于二氯甲烷。
膠囊：100 mg
伏立諾他 400 mg，po，qd。如果患者不能耐受治療，劑量可減少到 300 mg，po。
CTCL 為一種先由皮膚產(chǎn)生病變后，再擴散至淋巴系統(tǒng)或其他器官的淋巴瘤。目前 CTCL 的致病原因尚不清楚，可能和環(huán)境中的化學物質，如“殺蟲劑” 的慢性長期接觸有關。流行病學顯示，本疾病大多發(fā)生在40~60 歲的成年人，男性與女性的比例約為 2∶1，且隨著年齡的增長，罹患率也相對提高。
CTCL 的主要表現(xiàn)型有 2 種：一種為紅皮癥，另一種為蕈樣肉芽腫。伏立諾他能通過誘導細胞分化、阻斷細胞周期、誘導細胞調控而發(fā)揮治療 CTCL 的作用。伏立諾他已在 2006 年被美國 FDA 批準為治療加重、持續(xù)和復發(fā)或用 2 種全身性藥物治療后無效的 CTCL。美國安德森癌癥中心進行了一項關于伏立諾他的Ⅱ期臨床研究，主要是觀察伏立諾他對難治性 CTCL 患者的有效率、安全性和耐受性。
入組患者為 18 歲以上難治性的和或經(jīng)常規(guī)化療產(chǎn)生耐藥，預計生存期超過 3 個月的 CTCL 患者，將這些患者分為 3 組，第 1 組給予伏立諾他 400 mg·d － 1，間歇期改為 300 mg/d，平均治療時間 12 周；第 2組患者給予 300 mg·次 － 1，bid，每周 3 d，平均治療時間為 7 周；第 3 組給予 300 mg/次，bid，平均治療時間為 7 周。
研究結束后觀察各組的有效率，第 1組的 有 效 率 為 31%，第 2 組 為 9.1%，第 3 組33. 3%，第 1 組和第 3 組有效率明顯高于第 2 組。33 例患者中有 7 例給予伏立諾他時間為 23 周或更長，其中第 1 組有 4 例，第 2 組 1 例，第 3 組 2 例。在瘙癢癥狀緩解方面，第 1 組 73% 得到緩解，第 2組和第 3 組分別為 18% 和 44% 。
在安全性和不良反應方面，最常見的不良反應包括疲勞(78% )、腹瀉(60% )、惡心(60% )、血小板減少(54% )、味覺障礙(51% )、口干(38% )，盡管 3組中不良反應的發(fā)生率方面沒有明顯差異但第 3組中有 41.7% 的患者出現(xiàn) 3~4 級血小板減少癥，而第 1 組和第 3 組僅出現(xiàn) 7.7% 和 8.3% 的 3~4 級血小板減少癥。
在HDAC 抑制劑伏立諾他和 PAＲP 抑制劑 PJ34 聯(lián)合用于白血病細胞的實驗室研究中，分為 3 組，分別為伏立諾他組、PJ34 組和兩藥聯(lián)合組，3 組藥物分別放入 HL60，MOLT4，U937，K562 細胞培養(yǎng)液中進行培養(yǎng)，評估細胞的增殖、凋亡情況、線粒體膜電位及細胞周期。結果發(fā)現(xiàn) PJ34 組對細胞生長沒有影響，伏立諾他組細胞增殖減少，線粒體膜電位有減弱，凋亡細胞的百分率增加。
兩藥聯(lián)合組則能進一步減少HL60，MOLT4，K562 細胞的增殖，增加其凋亡，減弱線粒體膜電位，但對 U937 細胞無影響。這一結果顯示伏立諾他對髓細胞白血病株體外有抑制其增殖的作用。
研究發(fā)現(xiàn)，伏立諾他和卡非佐米對 T 淋巴細胞白血病細胞有協(xié)同作用。卡非佐米為蛋白酶體抑制劑，伏立諾他是組蛋白脫乙酰酶抑制劑。該研究中通過給予致死濃度的卡非佐米和低濃度的伏立諾他作用于經(jīng)一氧化碳暴露的 T淋巴細胞白血病細胞，白血病細胞出現(xiàn)凋亡，活性氧(ＲOS)急劇增加，線粒體膜電位( MMP) 顯著降低，細胞色素 C 的釋放增加，半胱天冬酶-9 和-3 的活化作用增強，PAＲP 激酶分裂。此外，聯(lián)合用藥阻斷了白血病細胞的 G2-M 期。這些結果表明卡非佐米和伏立諾他對 T 淋巴細胞白血病細胞株有明顯的協(xié)同作用。
多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細胞病中最常見的一種類型，其特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白。伏立諾他作為去乙酰化酶抑制劑在治療多復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的作用近年來也逐漸被關注。伏立諾他聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤能延長患者的中位生存期。入組均為非頑固性的曾接受過治療出現(xiàn)進展的 ECOG 評分≤2 的多發(fā)性骨髓瘤患者。
伏立諾他作為一種 HDAC 抑制劑，能夠通過制止 HDAC6 和 Hsp90 病變蛋白使乳腺癌細胞對紫杉類和單抗類藥物更加敏感。
伏立諾他具有抑制組蛋白去乙酰基酶(HDAC)1 /2 /3(I 型) 和 HDAC6( II 型) 的活性，這些酶催化組蛋白和轉錄因子的酪氨酸殘基去乙酰化。在一些癌細胞中，存在 HDAC 的過度表達或 HDACs 在致癌轉錄因子的異常聚集，導致核心核小體組蛋白低乙酰化。組蛋白低乙酰化與染色質結構凝聚和基因轉錄受抑相關。抑制 HDAC 活性可使乙酰基積聚于組蛋白酪氨酸殘基上，從而使染色質結構解聚和轉錄激活。在體外研究中，伏立諾他引起乙酰化的組蛋白聚集以及細胞周期停滯和 /或一些變異細胞的凋亡。但目前伏立諾他的抗腫瘤作用機制尚未完
吸收、代謝：口服伏立諾他 400 mg 后 4 h(2 ～10 h)達最大濃度(Cmax)，在 0.5~50 mg/mL 范圍內約 71% 的伏立諾他與血漿蛋白結合。伏立諾他的代謝主要經(jīng) II 相代謝包括葡萄苷酸化和 B-氧化的水解作用。其兩種代謝產(chǎn)物葡糖苷酸和 4-苯胺-4-氧代丁酸無藥理活性。
清除：52% 伏立諾他主要通過腎臟清除。伏立諾他和代謝產(chǎn)物葡糖苷酸的平均終末 t1 /2 為2 h，而4-苯胺- 4-氧代丁酸為 11 h。年齡、性別和種族對其藥動學無臨床意義的影響。
對其他藥物的藥動學影響：伏立諾他不抑制CYP 酶(肝藥酶)的活性，當伏立諾他血藥濃度高于10 mol/L時，可能抑制 CYP2C9 和 CYP3A4，伏立諾他影響其他藥物代謝的可能性較小。由于伏立諾他不經(jīng) CYP 途徑代謝，所以與 CYP 抑制劑或誘導劑同用時，不會發(fā)生藥物間的相互作用，但是尚沒有正式的臨床研究評價伏立諾他與其他藥物的相互作用。
最常見藥物相關不良反應可被分類成4種癥狀復合：胃腸道癥狀(腹瀉，惡心，食欲不振，體重減輕，嘔吐，便秘)，全身癥狀(疲乏，畏寒)，血液學異常(血小板減少，貧血)，和味覺障礙(味覺障礙，口干)。最常見嚴重藥物-相關不良反應為肺栓塞和貧血。
（1）曾報道肺栓塞和深靜脈血栓形成。監(jiān)視患者相關的體征和癥狀。
（2）曾發(fā)生劑量相關血小板減少和貧血和可能需要調整劑量或終止。
（3）曾報道胃腸道功能紊亂(如，惡心，嘔吐和腹瀉)。患者可能需要止吐藥，止瀉藥和液體和電解質替代(防止脫水)。
（4）有輕度和中度肝受損患者應謹慎治療。
（5）曾觀察到高血糖。調整飲食和/或可能需要治療葡萄糖增加。
（6）在基線時和治療期間定期監(jiān)視電解質。
（7）監(jiān)視血細胞計數(shù)和化學測試，包括電解質，葡萄糖和血清肌酐，治療的頭2個月期間每2周和其后每月。
（8）曾報道ZOLINZA和其他HDAC抑制劑同時使用(如，丙戊酸[valproic acid])嚴重血小板減少和胃腸道出血。監(jiān)視血小板計數(shù)。
（9）當妊娠婦女給藥時可能發(fā)生胎兒危害。應忠告婦女對胎兒潛在危害。
本品與香豆素衍生物類抗凝血藥合用時，能延長凝血酶原時間，應仔細監(jiān)測。
方法1：由起始原料辛二酰氯，苯胺，鹽酸羥胺和氫氧化鉀一鍋煮，通過柱層析得到產(chǎn)品，過程如下：
方法2：由起始原料辛二酸經(jīng)與苯胺縮合成:辛二酰苯胺單酸，再經(jīng)過酯化，鹽酸羥胺酰胺化得到產(chǎn)品，過程如下：
方法3：由起始原料辛二酸用醋酐脫水得到:辛二酸酐，再和苯胺開環(huán)得到辛二酰苯胺單酸，用鹽酸羥胺酰胺化得到產(chǎn)品，過程如下：
方法4：選用DCC（二:環(huán)己基碳二亞胺）和CDI（羰基二咪唑）作為羧基活化劑，以辛二酸為起始原料，將辛二酸的羧基活化后與苯胺1：1縮合生成辛二酰苯胺單酸，然后在CDI活化的下與鹽酸羥胺成酰胺化得到高純度的伏立諾他，經(jīng)精制得到的產(chǎn)品純度高達99.9 %，總收率超過45 %。合成路線如下：
[1] 伏立諾他臨床應用新進展
[2] 抗腫瘤藥伏立諾他藥理毒理研究進展
[3] 伏立諾他膠囊說明書
4] 新型抗癌藥伏立諾他的合成新工藝