149888-94-8/鹽酸阿齊利特的藥理作用

背景及概述^[1]

阿齊利特及鹽酸阿齊利特（azimilidedihydrochloride，），由美國寶潔公司（Procter&Gamble，1982年收購NorwichEaton藥業）研制并于美國專利5462940[1995]公布，化學名稱：1-[5-(對氯苯基)糠叉氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽，CAS登記號[149888-94-8]，分子式：C23H28ClN5O3·2HCl，阿齊利特的結構屬于4-氧代環脲類化合物。4-氧代環脲類及其用于醫藥的鹽和酯類，是一類有效抗心律失常及抗纖維性顫動藥物。阿齊利特代表的4-氧代環脲類化合物是抗纖維性顫動及抗心律失常藥物的有效成分。這些化合物對于心律失常和心臟纖維性顫動顯現出廣泛的效力，而且可應用于大幅度減輕和/或避免心律失常和心臟纖維性顫動。另外不良作用相對于許多其他的傳統抗心律失常療法顯現出較低的發生率。

藥理作用^[1]

阿齊利特也能夠延長心臟動作的潛伏期和有效的不應期，其活性并無逆向心率依賴性，即它的抗心律失常作用不會隨心率增加而喪失。阿齊利特能抑制緩慢激活電流亞通道，所以具有這一特性。其他已有的III類抗心律失常藥只能夠抑制快速激活電流亞通道。在各項臨床試驗中，阿齊利特的耐受性和安全性已經得到確認，最佳劑量為125mg/天。阿齊利特的不良反應較少見，很少出現那些傳統抗心律失常療法引發的不良反應，它最常見的副反應僅僅是頭痛。能夠誘發室性心律失常是目前抗心律失常藥物的一大缺陷。但阿齊利特因其復極和心肌不應性作用并無心率依賴性，所以誘發心律失常發生頻率低。

藥代動力學^[2]

阿齊利特口服可完全吸收，吸收程度不受食物影響，且劑量無需根據性別和年齡調整，吸收后94%的藥物與血漿蛋白結合。阿齊利特常用劑量為35-200mg·d，5.2-5.6h可達血藥峰濃度。阿齊利特絕大部分由肝臟代謝，腎臟清除率不足10%，半衰期為4-5d。其中僅1種代謝產物具有m類抗心律失常活性，但其血漿濃度不到母體化合物的5%。阿齊利特靜脈給藥與口服同樣有效，但就目前積累的經驗及大多數臨床試驗而言，臨床常用給藥方法是100-125mg，qd。

藥物相互作用^[2]

接受地高辛治療的18例患者服用阿齊利特5d達穩態后，地高辛的吸收率和腎清除率有輕度升高，但無臨床意義，無需調節劑量。與華法林合用時，也未見明顯的藥動學改變，不需調節劑量。

藥物不良反應^[2]

在某些情況下，可見室性早搏、室性心動過速及Tdp的發生。心外不良反應最常見的是頭痛，其次為疲乏和呼吸困難。

阿齊利特的臨床研究現狀^[1]

阿齊利特現正在歐美進行晚期臨床評價，其大型臨床試驗如ASAP（AzimilideSupraventricularArrhythmiaProgram，是一項觀察阿齊利特治療房撲、房顫及陣發性室上性心動過速的療效和安全性的III期大型臨床試驗）及ALIVE（AzimiLidepost-InfarctsurVivalEvaluation，是一項大規模多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，目的是評價阿齊利特對有猝死危險的心肌梗死后患者各種原因所致的總死亡率的影響）等進一步證實了阿齊利特可用于治療房顫和房撲。

制備^[3]

1）丙酮縮氨基脲(Ⅱ)的制備

將26.4g(0.44mol)尿素和20.0g(0.32mol)水合肼(20.3mol·L-1)加入250mL三口瓶中，攪拌下，加熱至100℃，回流6h。過濾，濾除不溶物，得氨基脲溶液。向氨基脲溶液中加入22.5g(0.39mol)丙酮，攪拌下，在55～60℃下反應1h，產生白色固體。將反應液冷卻至5～10℃，靜置3h。過濾，用冷水洗3次(60mL×3)，干燥，得白色固體(Ⅱ)33.3g，Rf=0.49(單點，展開劑：乙酸乙酯加少許三乙胺)，收率90.5%，mp185.0～186.0℃(文獻：收率90%，mp185.0～189.0℃)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.84(s，H，NH)、6.14(s，2H，NH2)、1.86(s，3H，CH3)、1.80～1.77(d，3H，CH3)。

2）1-氨基海因鹽酸鹽(Ⅲ)的制備

將320.0mL(5.5mol)無水乙醇加入500mL三口瓶中，室溫下攪拌，分批加入14.4g(0.63mol)金屬鈉。待金屬鈉全部反應完畢后，加入24.0g(0.21mol)丙酮縮氨基脲(Ⅱ)，加熱至75℃。待固體溶解后，繼續反應30min。緩慢滴加30.0g(0.24mol)氯乙酸乙酯，滴加完畢后，在75～80℃下繼續反應1h。反應畢，得黃色液體，減壓蒸出乙醇，得黃色黏稠固體，即1-(異丙亞基氨基)海因。向上述產物中加入152.0mL水，攪拌下緩慢加入46.5mL鹽酸(10.7～11.3mol·L-1)，黃色黏稠物逐漸溶解。加入適量活性炭，加熱至80～85℃，攪拌1h。趁熱過濾，得黃色澄清濾液250.0mL[其中含1-氨基海因鹽酸鹽(Ⅲ)約31.5g(0.21mol)]。

3）5-對氯苯基-2-糠醛(Ⅳ)的制備

將50.0g(0.39mol)對氯苯胺、58.6mL鹽酸(10.7～11.3mol·L-1)及80.0mL水加入1000mL三口瓶中，攪拌下，加熱至50℃，待溶液澄清后，再加入117.2mL鹽酸(10.7～11.3mol·L-1)。冰水浴冷卻至0℃，產生白色固體。緩慢滴加27.0g(0.39mol)鈉溶于50mL水的溶液，溫度控制在-3～5℃。滴加完畢，繼續反應20min，得對氯苯胺重氮鹽溶液。向上述反應液中緩慢滴加75.3g(0.78mol)糠醛及7.8g(46mmol)氯化銅。加完后，室溫下繼續反應6h，有淺棕色固體產生，靜置過夜。過濾，先用碳酸鈉水溶液洗滌至濾出液呈中性，再用石油醚(沸程30～60℃)洗(150mL×3)，干燥，得淺棕色固體(Ⅳ)66.0g，Rf=0.68(單點，展開劑：石油醚-乙酸乙酯，體積比9∶1)，收率81.5%，mp128.0～129.0℃。1H-NMR(acetoned6，400MHz)δ：9.65(s，1H，CHO)、7.91～7.89(d，2H，Ar-H)、7.54～7.52(t，2H，Ar-H，1H，furan-H)、7.19～7.18(d，1H，furan-H)。

4）1-[5-(對氯苯基)糠叉氨基]海因(Ⅴ)的制備

將250.0mL1-氨基海因鹽酸鹽(Ⅲ)水溶液[其中含1-氨基海因鹽酸鹽約31.5g(0.21mol)]加入1000mL三口瓶中，加熱至80℃，分次加入28.6g(0.14mol)5-對氯苯基-2-糠醛(Ⅳ)，加完后，繼續反應4h。加入150.0mL水，用冰水浴冷卻至5～10℃，靜置2h。過濾，依次用冷水(100mL×3)、無水乙醇(100mL×3)、石油醚(100mL×3)洗滌。干燥，得淺粉色固體(Ⅴ)37.8g，Rf=0.77(單點，展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比6∶1)，收率89.9%，mp275.0～276.0℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.79～7.77(d，2H，Ar-H)、7.72(s，1H，N=CH)、7.53～7.50(d，2H，Ar-H)、7.17～7.16(d，1H，furan-H)、6.96～6.95(d，1H，furan-H)、4.34(s，2H，CH2)。

5）鹽酸阿齊利特(Ⅰ)的合成

將29.0g(0.10mol)1-[5-(對氯苯基)糠叉氨基]海因(Ⅴ)及240.0mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)加入1000mL三口瓶中，攪拌下，加熱至50℃。待固體溶解，加入14.0g(0.11mol)無水碳酸鉀，升溫至85℃，反應20min。加入18.5g(0.11mol)1-溴-4-氯丁烷，升溫至100℃，反應1h。薄層色譜檢測反應終點(單點，Rf=0.83，展開劑：乙酸乙酯加少許三乙胺)，得1-[5-(對氯苯基)糠叉氨基]-3-(4-氯丁基)海因溶液。向反應液中加入23.5g(0.24mol)1-甲基哌嗪，在100℃下反應2.5h，冷卻至5～10℃，靜置1h。過濾，去除不溶物，得澄清棕紅色濾液。冰水浴冷卻下，向濾液中滴加8.3mol·L-1的鹽酸乙醇溶液，調節pH值為2.0～3.0，繼續攪拌30min。過濾，用石油醚(沸程30～60℃)洗3次(150mL×3)，干燥。將產物用1045mL乙醇-水溶液(體積比9∶2)精制，得淡黃色固體，即鹽酸阿齊利特(Ⅰ)43.5g，Rf=0.18(單點，展開劑：乙酸乙酯加少許三乙胺)，收率85.8%(文獻[4]：收率67.2%)，mp263℃(分解)，純度為99.3%(HPLC)。元素分析C23H28ClN5O3·2HCl，測定值(計值)%C51.85(52.03)，H5.73(5.66)，N13.07(13.20)。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.64～7.60(t，2H，Ar-H)、7.35～7.32(m，2H，Ar-H)、7.27～7.23(d，1H，CH=N)、6.80～6.78(m，1H，furan-H)、6.71～6.68(m，1H，furan-H)、3.93～3.90(d，2H，hydantoin-H)、3.62～3.58(t，8H，piperazine-H)、3.47～3.44(t，2H，N-CH2)、3.29～3.25(t，2H，CH2-N)、2.98(s，3H，CH3)、1.78～1.70(m，2H，CH2)、1.65～1.58(m，2H，CH2)。13C-NMR(D2O，400MHz)δ：169.5、154.4、154.0、147.8、134.8、133.5、129.1、128.0、125.6、118.8、108.7、56.3、50.4、48.8、47.4、43.0、38.2、24.4、20.9。C23H28ClN5O3，MSm/z：458.3[M+1]+。

主要參考資料

[1] 鹽酸阿齊利特的合成

[2] 新型II類抗心律失常藥物阿齊利特

[3] 鹽酸阿齊利特的合成