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托伐普坦是由日本大冢公司開發的，美國FDA 于 2009年批準上市，用于治療心衰等患者。托伐普坦片的商品名是蘇麥卡，它的合成路線的難度主要體現在苯并七元環的構建。心力衰竭的治療是一個研究的熱點，把開發新的利尿劑是其戰略目標之一。所以拮抗精氨酸加壓素是防止心衰發展的行之有效的方法。精氨酸加壓素 V2 受體拮抗劑托伐普坦與 V2 受體的親和力是天然血管加壓素的 1. 8倍，故可拮抗血管加壓素作用，特別適用于心衰合并低鈉血癥水腫的患者。托伐普坦是全球范圍內的首個血管加壓素受體拮抗劑，是世界上首個口服普坦類藥物，臨床研究表明，它與其他抗心衰藥物相比耐受性好，治療中不必限制水的攝入，不良反應輕，應用前景廣闊。
以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯為原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯與對甲苯磺酸氨基保護反應，然后與溴丁酸乙酯反應生成化合物2，化合物2 經過 Dieckmann 縮合關環成苯并氮雜卓的母環3?；衔?3 在酸性條件下脫去羧酸乙酯的到化合物4，化合物 4 在多聚磷酸溶液中脫去對甲苯磺酸保護基生成化合物5。化合物5為托伐普坦的關鍵中間體。將化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中，緩慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通過硅膠色譜柱分離，得到中間體6?；衔?6 室溫下二氧化鉑氫化還原反應，后處理，濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱分離，得到中間體7。重復第五步操作得到化合物8。將中間體8 加入甲醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉還原反應，氯仿萃取濃縮后用無水甲醇-無水乙醚重結晶，得到產品托伐普坦。反應式如圖 2 所示。
血管加壓素是人體調節水平衡最主要的激素，它的分泌受滲透壓感受器和壓力感受器調節。托伐普坦結構為苯氮雜卓類衍生物， 與V2受體的親和力是與V1a受體親和力的29倍以上，為天然精氨酸加壓素的1.8倍。托伐普坦與集合管上的V2受體結合并阻斷其活性，使AQP2從內膜上脫落，降低其表達，阻止了V2受體介導的腎臟水重吸收；增加尿液中游離水的排泄，減少水潴留，降低容量負荷，不影響電解質，恢復鈉離子水平；抑制cAMP生成和積聚，升高血漿中鈉離子濃度， 幫助多余的水份從尿液排出； 托伐普坦對多囊腎的治療機制：抑制多囊腎細胞內cAMP積聚，通過減少囊液分泌從而內襯細胞增生來抑制囊腫生長。
Shoaf等報道健康受試者（白種人）中單劑量日一次給藥最大至480mg、 多 劑量給藥達300mg后的藥動學研究顯示，AUC在低劑量時隨劑量按比例相應增加，但當劑量≥60mg時，Cmax的增加與劑量增加不呈線性關系。2h~4h起效， 4h~8h達峰值，峰值效應的60%可持續至用藥24h后；體外實驗提示托伐普坦經CYP3A4/5代謝，為P-糖蛋白（P-gp）底物，可以競爭性阻止地高辛在腎近曲小管的分泌排泄。藥物吸收不受食物影響，血漿蛋白結合率99%，生物利用度約為40%，表觀分布容積3L/kg，口服后，清除率約為4ml·min-1·kg-1，消除相半衰期約為12h。治療期間不需要限制飲用液體。
該藥的藥代動力學研究在國內鮮有報道。李媛媛等用3周期自身交叉拉丁方設計，36名健康男性受試者分別單劑量口服3種托伐普坦受試藥物， 結果托伐普坦口服吸收迅速，約2h即達峰，試驗中的Tmax和Cmax與Shoaf報道的類似，t1/2略高，這可能與受試者的種族差異有關。夏志高等對24例健康受試者研究表明單次15mg~60mg給藥后， 托伐普坦的體內暴露符合劑量線性特征；連續多次30mg給藥達穩態后，托伐普坦在體內基本無蓄積。在一項托伐普坦對華法林藥代動力學/藥效動力學影響的研究中，23名健康男性和女性受試者（白人）比較單用華法林或華法林合用托伐普坦10天，分析每天凝血指標凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR），以及華法林及其代謝產物血藥濃度變化。研究結果提示托伐普坦對華法林的有效血藥濃度的影響無統計學意義。
低鈉血癥是住院患者常見的并發癥，88%低鈉血癥患者合并低鉀血癥，血氧與血鈉也呈正相關。托伐普坦已批準適用于治療高容量或等容量低鈉血癥（血清鈉離子濃度＜125mmol/L/d），或已出現低鈉血癥的明顯癥狀，并拒絕限制流質進行矯正的心力衰竭、肝硬化、SIADH患者。2014年3月日本批準Samsca（商品名）治療常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）；2015年5月歐盟批準JINARC（商品名）治療AMPKD。目前托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低鈉血癥的普坦類藥物。多項研究證實血管加壓素受體V2、V3在垂體和異位促腎上腺皮質激素（ACTH）瘤中有過度表達，選擇性V2、V3受體拮抗劑可能具有抗ACTH分泌性腫瘤的治療作用，但這需要進一步研究證實。
[1]彭偉,陳磊.精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的合成進展[J].藥學研究,2015,34(03):172-176.
[2]齊菲,張士紅.選擇性AVP受體拮抗劑托伐普坦的藥理及應用評價[J].醫學與哲學(B),2016,37(02):63-66.