150728-13-5/4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶是合成波生坦的中間體。波生坦為非肽類非選擇性內(nèi)皮素受體阻斷劑高取代嘧啶衍生物或內(nèi)皮素-1(ET-1)受體的競爭性阻斷劑，與血管中的內(nèi)皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素受體B(ETB)結(jié)合。ET-1是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑并有增生、致纖維化和致炎作用，在肺動脈高血壓(PAH)患者的血漿和肺組織中濃度較高。ET-1在肺循環(huán)中的阻斷作用可使肺血管抗性降低以及減弱慢性高血壓對血管的重塑作用。用于治療休息或輕微運(yùn)動時(功能狀態(tài)評分為Ⅲ或Ⅳ級)出現(xiàn)呼吸困難癥狀的PAH患者以及改善運(yùn)動耐力及相關(guān)癥狀。

制備^[1]

(1)2-鹵代丙二酸二乙酯(a)的制備：

于100L反應(yīng)釜中，加入1，2-二氯乙烷64L，丙二酸二乙酯6.4KG，苯磺酸11KG，最后加入NCS 5.4KG。升溫至60-80℃反應(yīng)5-8小時。減壓蒸出1，2-二氯乙烷，而后加入30L水中，攪拌分液，水層用1，2-二氯乙烷提取20L×3，有機(jī)層合并，用10L水洗，有機(jī)層加入6KG無水硫酸鈉干燥，3小時后過濾、減壓蒸干，得產(chǎn)品7.24KG淡黃色液體，收率93％。

(2)2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制備：

于50L反應(yīng)釜中，加入25L乙腈、3.5KG碳酸鈉，滴加愈創(chuàng)木酚2.73KG，加完后再滴加4.27KG 2-鹵代丙二酸二乙酯的5L乙腈溶液，滴畢，控溫60-80℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)液冷卻，離心，濃縮至干，倒入10L水中，攪拌，靜置，分層，水層再用1，2-二氯乙烷10L提取1次，合并有機(jī)層，用5升水洗1次，合并有機(jī)層干燥，減壓濃縮至干，剩余物減壓蒸餾得產(chǎn)品5.59KG，收率90％。

(3)5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-雙嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮(c)的制備：

于50L反應(yīng)釜中，加入35升乙醇、400G乙醇鈉、1.5KG 2-氰基嘧啶，升溫至50-60℃反應(yīng)過夜。加入苯磺酸銨2.55KG，加熱回流反應(yīng)5-8小時。分批加入氫氧化鈉1.73KG，攪拌30-50分鐘，滴加3.41KG 2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的5L乙醇溶液，滴畢，回流反應(yīng)5-7小時。加入水中，溶解固體，滴加鹽酸，調(diào)節(jié)PH至3-4，析出固體，離心，所得固體用水洗滌3次，濾餅烘干，得產(chǎn)品3.83KG，收率85％(以2-氰基嘧啶計(jì))。

(4)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶(d)的制備：

于20L反應(yīng)釜中，加入15L三氯氧磷、3KG 5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-雙嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮(c)、2KG N，N-二甲基苯胺，升溫至80-100℃反應(yīng)6-8小時。減壓蒸出剩余的三氯氧磷，剩余物加到大量碎冰中，加入甲苯提取、水洗、濃縮干得粗品，甲醇重結(jié)晶得淺棕色固體產(chǎn)品3KG，純度99％Min(HPLC)，收率89.4％。

(5)對所得產(chǎn)品進(jìn)行儀器分析：

1HNMR(CDCl3)δ8.95(d，2H，4′H，6′H)，7.49(t，1H，5′H)，6.94-7.10、7.58-7.60(m，4H，苯環(huán)上的氫)，3.99(s，3H，-OCH3)ppm

MS(ESI)m/e：349(M+H)+

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200810019945.2 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2’-二嘧啶的合成方法【公開】/4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2''-二嘧啶的合成方法【授權(quán)】