15128-82-2 / 3-羥基-2-硝基吡啶的制備

背景及概述^[1]

吡啶是一種含有一個氮原子的六元雜環化合物，即苯分子的一個碳被氮取代，它具有許多特殊的藥效和結構特性。吡啶衍生物廣泛存在于自然界，其中許多物質具有特殊的藥理作用。目前吡啶類化合物主要靠化學合成而來。3-羥基-2-硝基吡啶是一種刺激性物品，對眼睛、呼吸系統和皮膚均有刺激作用。傳統3-羥基-2-硝基吡啶的合成過程中反應時間長，有時甚至一天的時間，容易發生危險。克唑替尼是美國Pfizer公司近年來所研制發明的一種小分子新型多靶點酪氨酸激酶的抑制劑(即TKI)。2011年8月，TKI得到美國食品藥品管理局(FDA)批準，可將其用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的晚期NSCLC，作為世界上第一個研制開發的關于ALK陽性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制劑，克唑替尼可有效地抑制肝細胞生長因子受體(HGFR)以及間變型淋巴瘤激酶(ALK)的生長，而3-羥基-2-硝基吡啶則是合成克唑替尼的一個重要的中間體。

制備^[1-2]

方法1：一種3-羥基-2-硝基吡啶的制備方法，包括步驟為：

（1）往3-羥基吡啶中邊攪拌邊加入濃硫酸，并減壓條件下使氯化氫揮發，再加入質量百分比為42%的發煙硫酸和發煙硝酸，升溫到80℃并攪拌3小時，得到混合物；

（2）往所述混合物中滴加濃氨水，調節pH值使pH值為5.5，再加入水攪拌得到沉淀物，對沉淀物過濾烘干得到3-羥基-2-硝基吡啶。

方法2：制備3-羥基吡啶。:在裝有溫度計，回流冷凝管，恒壓滴液漏斗，磁力攪拌的250ml的三頸燒瓶中加入85ml20％的鹽酸溶液(0.510mol)，之后慢慢滴加10g的糠胺(0.102mol)，滴加完畢，冷卻至10℃之間，慢慢滴加19ml的30％濃度的H2O2，滴加時間為30～40分鐘，滴完后，保溫時間1.5小時，加熱至100℃，加熱回流2.5～3小時，點樣監控反應終點，反應完之后冷卻至室溫，用1mol/L的NaOH調節PH7～8，乙醚多次萃取得到3-羥基吡啶8.1g，產率為83％。

主要參考資料

[1] CN201310646370.8一種3-羥基-2-硝基吡啶的制備方法

[2] CN201510769632.9一種3-羥基-2-硝基吡啶的合成工藝