151377-74-1 / 左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質的用途

概述^[1]

左氧氟沙星（levofloxacin）是氧氟沙星的左旋體，具有抗菌譜廣，抗菌作用強的特點。左氧氟沙星的原研廠家為日本第一株式會社，在1993年首先于日本上市，劑型為片劑，現在已經在美國、英國、包括中國在內的多國上市。

用途

目前國內上市的左氧氟沙星制劑有片劑、注射劑、水針等劑型。根據日本厚生省的左氧氟沙星公開資料中報道，左氧氟沙星在制備及貯存過程中，有可能因氧化降解產生雜質（左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質）。由于氧化降解反應在左氧氟沙星制備及貯存過程中普遍發生，因此對雜質的相關研究可以用于左氧氟沙星生產中的雜質的定性及定量分析，從而可以對后續的左氧氟沙星的質量研究提供技術支持，為提高左氧氟沙星的質量標準，保障人民群眾安全用藥具有積極的意義。

制備^[1]

左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質制備如下：

1)取N-甲基乙二胺鹽酸鹽2g(13.6mmol)于50ml燒瓶中，加入12ml二甲亞砜，三乙胺5.46g(54.4mmol)，攪拌1.5h。攪拌完畢，過濾，固體用6ml二甲亞砜洗滌，合并濾液和洗液，加入左氧羧酸3.09g(10.9mmol)，升溫，保持反應溫度在50~60oC，反應1.5h。反應完畢，旋蒸蒸除溶劑，得到棕色油狀物，向油狀物中加入10ml乙醇，攪拌30min，析出棕色固體，過濾，收集濾液。將濾液蒸干，加入15ml二氯甲烷，攪拌析出黃色固體，過濾得到固體。固體利用甲醇：二氯甲烷=1：1柱層析，得到雜質Ⅰ為白色固體1.6g，收率43%。通過HPLC法對本發明方法制備的雜質Ⅰ進行檢測，通過面積歸一化法計算本發明的雜質Ⅰ純度達到99.5%以上。

2）取雜質Ⅰ0.67g（2mmol），置于10ml燒瓶中，加入甲酸2.8g（60mmol），乙酸酐0.45g（4.4mmol），升溫，保持溫度50-60oC，反應1.5h。反應完畢，冰浴條件下滴加純化水5ml，室溫攪拌30min，得淡黃色液體，旋蒸蒸除溶劑，得到淡黃色油狀物。油狀物利用甲醇：二氯甲烷=1：1柱層析，得到淡黃色固體0.36g。加入5ml水，加熱至45oC攪拌至溶解，滴加10ml丙酮，緩慢降溫析出淡黃色固體，過濾，干燥得雜質Ⅱ0.24g，收率31%。通過HPLC法對本發明方法制備的雜質Ⅱ進行檢測，通過面積歸一化法計算本發明的雜質Ⅱ純度達到99.5%以上。

主要參考資料

[1] CN201510865425.3左氧氟沙星雜質的制備方法