152-62-5/地屈孕酮的制備方法

背景及概述^[1]

地屈孕酮，別名又稱去氫孕酮、6-去氫逆孕酮、鹽酸丙環定、鹽酸哌啶立登；英文名為Dydrogesterone、9β,10α-Pregna-4,6-diene-3,20-dione；CAS號為152-62-5。它是一種口服孕激素，可使子宮內膜進入完全的分泌相，從而可防止由雌激素引起的子宮內膜增生和癌變風險。地屈孕酮可用于治療女性因內源性孕激素水平不足而引起的疾病，例如：體內黃體酮激素水平不足所致不孕癥、孕激素缺乏所致先兆性流產或習慣性流產、痛經、子宮內膜異位癥、繼發性閉經、月經周期不規則、功能性失調性子宮出血、經前期綜合征等。據不完全統計，該藥物僅國內市場每年的銷售額超過10億元人民幣。

制備^[2]

一種可工業化合成地屈孕酮的生產工藝，包括以下步驟：

S1. 黃體酮與乙二醇、乙酰氯和原甲酸三甲酯在有機溶劑A中于25~45℃下反應1~ 2.5小時，然后淬滅反應，得化合物3；

S2. 化合物3溶解在溶劑B中，再加入溴代丁二酰亞胺或二溴海因，然后加入自由 基引發劑過氧化苯甲酰或偶氮二異丁腈，加熱至65~75℃，進行溴代反應，反應完成后得化 合物4；

S3. 化合物4加入有機堿催化，在有溶劑C的條件下，氮氣/惰性氣體保護加熱至回流，或在無溶劑的條件下，加熱至115~125℃，進行脫溴反應，反應完成后，得化合物5 9α,10β-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二縮酮；

S4. 將化合物5溶解于溶劑D中，在氮氣/惰性氣體保護下接受單一波長的LED光源照射，波長范圍為265~300納米，進行光化學開環反應，得含有開環反應中間體的溶液，然后將含有開環反應中間體的溶液在氮氣/惰性氣體保護下接受單一波長的LED光源照射，波長范圍為305~365納米，進行光化學閉環反應，待開環反應中間體轉化后，分離得化合物6 9β,10α -去氫黃體酮二乙二縮酮；

S5. 化合物6溶解到溶劑E中，加入無機酸進行脫保護反應，反應完成后得化合物7；

S6. 化合物7溶解到溶劑F中，加入濃鹽酸加熱反應，或將化合物7溶解于乙酸乙酯/甲醇的飽和HCl的溶液中進行反應，反應完成后得目標產物地屈孕酮。

聯合用藥研究[3]

安徽中醫藥大學第一附屬醫院余欣慧等人觀察了補腎安胎沖劑聯合地屈孕酮治療腎虛型早期先兆流產的臨床療效及其對基質細胞衍生因子-1α（stromal cell derived factor-1α,SDF-1α）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）水平的影響。方法選取60例腎虛型早期先兆流產患者,將其隨機分為治療組和對照組,每組30例。治療組予以補腎安胎沖劑聯合地屈孕酮口服,對照組予以地屈孕酮口服,療程2周。比較兩組患者治療前后中醫癥狀積分及綜合療效,ELISA法檢測血清SDF-1α、MMP-9水平。結果兩組綜合療效比較,治療組綜合療效明顯優于對照組（P<0.05）。與治療前比較,兩組中醫癥狀總積分和陰道流血時間、出血量積分均明顯降低（P<0.05）,治療組的小腹疼痛或墜脹、腰酸痛、頭暈耳鳴、夜尿頻數、兩膝酸軟積分均明顯降低（P<0.05）。除出血量積分外,治療組各癥狀積分和總積分降低程度明顯大于對照組（P<0.05）。治療組血清SDF-1α、MMP-9水平較治療前顯著升高,差異均有統計學意義（P<0.05）;治療組血清SDF-1α、MMP-9水平升高值均顯著大于對照組（P<0.05）。結論補腎安胎沖劑聯合地屈孕酮保胎療效明確,可顯著改善臨床癥狀,提高患者生活質量,其作用機制可能與上調SDF-1α、MMP-9水平,糾正母胎界面血管生成障礙有關。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202110072483.6 一種合成地屈孕酮的方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201911102923.7 一種可工業化合成地屈孕酮的生產工藝

[3]余欣慧,蔣平.補腎安胎沖劑聯合地屈孕酮治療腎虛型早期先兆流產30例[J].安徽中醫藥大學學報,2021,40(04):19-23.