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鹽酸非索非那定是一種第二代H1受體拮抗劑，主要用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹。目前全球有40%左右的人患有過敏性疾病，其中兒童數(shù)量最多。鹽酸非索非那定是治療過敏性鼻炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹的新藥。它是抗阻胺藥特非那定的活性代謝產(chǎn)物，去除了母體非那定的心臟毒性，不能透過血腦屏障，體內(nèi)吸收快，口服后1-1.5小時(shí)達(dá)峰濃度，半衰期為11-14小時(shí)。鹽酸非索非那定除具備第二代組胺H1受體拮抗劑的優(yōu)點(diǎn)之外，還具備如下優(yōu)勢(shì)：1）作用機(jī)制明確；2）半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間長(zhǎng)；3）不被肝臟代謝，能安全用于肝功能損害的患者，對(duì)肝臟無損傷；4）作用特點(diǎn)明顯：鹽酸非索非那定對(duì)過敏性鼻炎和慢性自發(fā)性蕁麻疹有效而且耐受性好，對(duì)組胺引起的皮膚疹塊和潮紅有一定抑制作用；5）不良反應(yīng)少輕，未見有心臟毒性。目前國(guó)內(nèi)外已有鹽酸非索非那定制劑獲準(zhǔn)上市，國(guó)外批準(zhǔn)上市的劑型為片劑、膠囊、混懸液以及和偽麻黃堿的復(fù)方制劑，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的劑型為片劑和膠囊，但國(guó)內(nèi)外均沒有鹽酸非索非那定的干混懸劑上報(bào)。
1）2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰環(huán)丁胺(3)的合成
在裝有干燥管的500mL三頸瓶中，加入200mL二氯甲烷，攪拌下，加24.2g (100mmol)化合物2和24.3g(150mmol)羰基二咪唑(CDI)，室溫下攪拌30min，開始滴加7.8g(110mmol)四氫吡咯，室溫下繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)完畢，加入10%鹽酸150mL，攪拌，靜置分層。有機(jī)相減壓蒸餾，得到27.1g黃色固體(收率92.0%)，純度93.0%(HPLC歸一化法：色譜柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相：乙腈-磷酸緩沖液(pH3.0)；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；柱溫25℃)，不經(jīng)純化直接投入下一步。
2）化合物4的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入100mL干燥THF、19.1g(190mmol)鎂粉和27.1g(91.8mmol)化合物3，加熱至40℃攪拌1h。在另一個(gè)500mL三頸瓶中依次加入100mL干燥THF、11.9g(137.7mmol)γ-丁基內(nèi)酯、16.0g(165.2mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和1.86g(34.4mmol)甲醇鈉，磁力攪拌下冰浴冷卻至5℃。將制成的格氏試劑滴加至反應(yīng)瓶中，冰浴下攪拌2h，再升溫至室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完全后用50mL1mol/L鹽酸淬滅反應(yīng)，減壓蒸出THF，再加入100mL水，300mL乙酸乙酯分3次萃取。將乙酸乙酯層濃縮，得23.8g淡黃色油狀物，收率85.5%。不經(jīng)純化直接投入下一步。
3）4-(4-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)-4-氧丁基-4-甲基苯磺酰(5)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入250mL干燥的二氯甲烷和23.8g (78.5mmol)化合物4和15.9g(157mmol)三乙胺，再在室溫下向反應(yīng)瓶中滴17.9g (94.2mmol)對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌8h。加入200mL水，分3次萃取，收集二氯甲烷層，旋干后用乙醇重結(jié)晶得27.9g白色固體，m.p．124～127℃，收率93.3%，純度98.8%(HPLC歸一化法：色譜柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相：乙腈-磷酸緩沖液(pH3.0)；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；柱溫25℃)。
4）4-(4-(羥基二苯基甲基)哌啶-1-基)-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-(p吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)丁基-1-酮(6)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500mL三頸瓶中依次加入100mL甲基四氫呋喃、27.9g (73.2mmol)化合物5、23.5g(87.8mmol)二苯基哌嗪甲醇和8.9g(87.8mmol)三乙胺，室溫下攪拌8h。加入50mL1mol/L鹽酸，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到粗品，再用V(乙酸乙酯)∶V(正庚烷)=1∶2混合溶液，重結(jié)晶得到29.9g白色固體，收率74.0%，m.p.113～116℃，純度98.5%。
5）2-(4-(1-羥基-4-(4-(羥基二苯基甲基)哌啶-1-基)丁基)苯基)-2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙基-1-酮(7)的合成
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入300mL乙醇、29.9g(54.2mmol)化合物6和4.3g(114.6mmol)硼氫化鈉，室溫下攪拌3h。將100mL飽和氯化銨溶液滴加入反應(yīng)瓶中，再加入300mL乙酸乙酯和200mL水，分層，減壓濃縮有機(jī)相，得到27.4g淡黃色油狀物，收率91.3%。直接用于下一步反應(yīng)。
6）非索非那定鹽酸鹽(1)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下向500mL三頸瓶中依次加入200mL乙醇、27.4g(49.4mmol)化合物7和24.7mL(296.6mmol)濃鹽酸，加熱回流6h，冷卻至室溫后，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，收集有機(jī)相，水相再用100mL乙酸乙酯分3次萃取。合并有機(jī)相，用100mL飽和食鹽水分3次洗滌，濃縮有機(jī)相，用V(乙醇)∶V(水)=1∶2混合溶劑重結(jié)晶得22.78g產(chǎn)物，收率85.5%.
為哌啶類抗組胺藥，屬第二代H1受體拮抗劑，是特非那定的羧基化代謝物，它選擇性阻斷H1受體，具有良好的抗組胺作用，但無鎮(zhèn)靜作用及口干和尿潴留不良反應(yīng)。與其他非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥相比，鎮(zhèn)靜作用較弱。它不能通過血腦屏障，不阻斷動(dòng)物心肌細(xì)胞的鉀通道，不會(huì)影響患者心臟潛在的再極化，不會(huì)使QT間期延長(zhǎng)而產(chǎn)生心臟毒性。
1.緩解季節(jié)性過敏性鼻炎相關(guān)癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢、上腭癢、喉癢、眼癢、流淚、眼充血等。
2.減輕慢性特發(fā)性蕁麻疹引起的癥狀。
1.季節(jié)性過敏性鼻炎：每次120mg，一日1次，或一次60mg，一日2次。
2.慢性特發(fā)性蕁麻疹：每次180mg，一日1次。
第二代抗組胺藥引起的主要不良反應(yīng)包括嗜睡和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，頭痛，刺激食欲和/或體重增加。分析2007年以前發(fā)表的非索非那定用于治療過敏性鼻炎的有效性和安全性研究，結(jié)果服用非索非那定的2664名患者與服用安慰劑的2662名患者的相關(guān)不良反應(yīng)沒有明顯差異，表明非索非那定所致不良反應(yīng)非常小。非索非那定是第二代抗組胺藥特非那定體內(nèi)的羥酸代謝物，特非那定具有嚴(yán)重的心臟毒副作用，能夠阻斷心肌鉀電流效應(yīng)而使復(fù)極化過度延遲，導(dǎo)致心律失常，而非索非那定對(duì)心肌鉀離子電流效應(yīng)無抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，非索非那定對(duì)心肌細(xì)胞和心臟傳導(dǎo)幾乎無作用。非索非那定對(duì)克隆人心肌鉀離子通道的影響是非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥中最小的。尚未檢測(cè)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的校正QT間期延長(zhǎng)。無論是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合其他藥物使用，都未見嚴(yán)重的心血管事件。另外，因?yàn)榉撬鞣悄嵌ú挥绊懪R床相關(guān)的膽堿能活性，可能避免傳統(tǒng)抗組胺藥引起的口干、前列腺肥大的抗膽堿作用。
對(duì)本藥過敏者禁用。
1.肝功能不全者不需減量，腎功能不全的患者劑量需減半。
2.FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。
1.與含鋁和鎂的抗酸藥合用，本藥療效降低。服用抗酸藥前后不應(yīng)使用本藥，或兩者間隔2小時(shí)給藥。
2.與食物、蘋果汁、葡萄柚汁、橙汁等合用，本藥生物利用度降低，療效減弱，不宜合用。
3.與紅霉素、酮康唑合用，本藥血藥濃度升高，不影響紅霉素及酮康唑的藥動(dòng)學(xué)及QT間期，也不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。
4.與氟哌利多等可致QT間期延長(zhǎng)的藥物合用心臟毒性增加。
片劑：60mg；180mg。膠囊劑：60mg；180mg。
[1] CN201610477785.0鹽酸非索非那定干混懸劑及其制備方法
[2] 鹽酸非索非那定的合成
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 抗組胺藥非索非那定的研究進(jìn)展