154-42-7/6-硫鳥嘌呤的制備及應用

背景及概述^[1]

6-硫鳥嘌呤(THIOGUANINE)是BurroughsWalcome公司于1954年開發(fā)的抗腫瘤藥物，主要用于治療急性淋巴細胞白血病。6-硫鳥嘌呤最早在US2697709/1954中公開，其制備方法是以鳥嘌呤為起始原料在吡啶溶液中以五硫化二磷巰基化得到的產物。該方法的不足之處是反應溫度高、吡啶和五硫化二磷用量大、收率較低，粗品收率只有約52％。

制備^[1]

6-硫鳥嘌呤制備如下：

在冷卻水冷卻下，將500g吡啶投入反應器后，控制內溫不超過50℃分批投入440g(2mol)五硫化二磷，投完攪拌10分鐘，投入117.5g(0.5mol)2，9-二乙酰鳥嘌呤(II)和58g吡啶鹽酸鹽，加完后升溫至110℃保溫4小時，減壓回收吡啶。在冷卻下，慢慢加入1800ml水分解未反應完的五硫化二磷，加熱反應液到80～90℃保溫30分鐘，用濃鹽酸調PH至4，冷卻析晶，過濾得粗品約150g。將粗品以稀氨水精制、脫色，用醋酸調節(jié)PH至4，冷卻析晶，得(I)約63g；收率75％。

應用^[2-3]

6-硫鳥嘌呤可用于制備一種基于6-硫鳥嘌呤的金屬-藥物配位納米藥物，該納米藥物以小分子化療藥物6-硫鳥嘌呤為配體，金屬離子為連接錨點，通過配位驅動作用實現納米藥物的組裝。本發(fā)明實現了高效的藥物遞送，極大改善了一般化療藥物存在的水溶性差、有效利用度低、易被機體清除、毒副作用高的問題；本發(fā)明所述基于6-硫鳥嘌呤的金屬-藥物配位納米藥物，在腫瘤微環(huán)境刺激下表現出很好的類芬頓反應催化效果；本發(fā)明通過簡單超聲法制備基于6-硫鳥嘌呤的金屬-藥物配位納米藥物，制備流程短、操作簡單、成本低。

此外，6-硫鳥嘌呤治療兒童急性淋巴細胞白血病也具有一定療效。現有證據表明，6-硫鳥嘌呤治療兒童ALL能夠有效降低復發(fā)率，但是第一次緩解病死率和肝靜脈閉塞病發(fā)生率高于6-MP。目前建議6-MP仍為兒童ALL維持治療期的標準選擇藥物。

主要參考資料

[1] CN200410017839.2一種制備硫鳥嘌呤的方法

[2] CN201910656717.4基于6-硫鳥嘌呤的金屬-藥物配位納米藥物及其制備方法和應用

[3] 6-硫鳥嘌呤治療兒童急性淋巴細胞白血病療效及安全性的系統(tǒng)評價