154229-18-2 / 醋酸阿比特龍的應(yīng)用及開發(fā)前景

背景及概述^[1][2]

醋酸阿比特龍最初由英國(guó)癌癥研究院和BTG合作開發(fā)，后將全球開發(fā)權(quán)和上市權(quán)轉(zhuǎn)讓給了美國(guó)Cougar生物制藥公司(現(xiàn)為強(qiáng)生子公司)。 醋酸阿比特龍201 1年4月28日首次在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，商品名為Zytiga，口服片劑，250mg，與潑尼松聯(lián)用治療多西他賽不能控制疾病進(jìn)展的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(cRPC)。

制備^[2]

醋酸阿比特龍及雜質(zhì) 4，5 的合成路線見圖 1。

作用機(jī)制^[2-3]

醋酸阿比特龍是一種口服有效的CYP17抑制劑，在體內(nèi)代謝成阿比特龍發(fā)揮作用，對(duì)17α-羥化酶/C17，20-裂解酶(CYP17) 抑制活性是酮康唑的10～30倍。臨床研究表明，醋酸阿比特龍可使前列腺癌患者體內(nèi)前列腺特異性抗原(PSA) 水平顯著下降，且有助于縮小腫瘤，前列腺癌晚期患者的壽命延長(zhǎng)數(shù)年。

醋酸阿比特龍是阿比特龍的前體藥物，是靶向雄激素-受體信號(hào)通路的藥物， 阿比特龍是細(xì)胞色素氧化酶 CYP17 的高選擇性強(qiáng)效抑制劑，其抑制作用是不可逆的，比非選擇性抑制劑酮康唑強(qiáng) 10 ～ 30倍。臨床前研究結(jié)果顯示， 阿比特龍能明顯抑制CYP17 中 C17、 C20-裂解酶和 17α-羥化酶的活性，對(duì)兩種酶IC50值分別為2.9 和4 nmol·L^-1。阿比特龍分別抑制孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮(DHEA)或雄烯二酮，兩者是睪酮的前體物質(zhì)，從而降低雄激素水平，對(duì)睪丸、 前列腺和腎上腺組織中位的雄激素均有抑制作用，但不影響腎上腺的功能。對(duì)于前列腺癌患者， 醋酸阿比特龍的雄激素去勢(shì)作用比手術(shù)去勢(shì)或用促性腺激素釋放激素 GnRH類似物更有效。

醋酸阿比特龍?jiān)隗w內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿比特龍。空腹?fàn)顟B(tài)下，阿比特龍的峰濃度通常在給藥后 2 h 達(dá)到，阿比特龍的系統(tǒng)暴露隨劑量增加呈線性增加，并且患有轉(zhuǎn)移性 CＲPC 的患者對(duì)阿比特龍的暴露程度高于健康男性。當(dāng)與食物同服時(shí)， 阿比特龍的全身暴露量增加，與低脂肪餐(7%脂肪，300cal) 同服時(shí)和與高脂肪餐(57% 脂肪，825cal) 同服時(shí)全身暴露量分別增加約17 倍和10 倍。所以， 在阿比特龍給藥前至少2 h，給藥后至少 1 h 內(nèi)不應(yīng)攝入食物。

健康受試者研究數(shù)據(jù)顯示，阿比特龍?jiān)谘獫{中的平均半衰期為15 h，血漿蛋白結(jié)合率 ＞ 99%，表觀分布容積約為5630 L?？诜姿岚⒈忍佚垼鉃榘⒈忍佚?活性代謝物)，循環(huán)代謝產(chǎn)生硫酸阿比特龍(無(wú)活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無(wú)活性)，各占暴露的 43%。14C-醋酸阿比特龍口服給藥后，接近 88% 放射性劑量在糞便中回收，5%在尿液中回收。糞便中存在的主要化合物是未變化的醋酸阿比特龍和阿比特龍。進(jìn)行透析的晚期腎病的前列腺癌患者接受阿比特龍治療，阿比特龍的全身暴露量并沒有增加。

對(duì)于腎功能不全，包括重度腎功能不全的患者使用阿比特龍均無(wú)需降低劑量。在伴有輕度或重度肝功能不全的患者單次口服醋酸阿比特龍1000 mg后進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析，系統(tǒng)暴露分別增加11% 和260%，半衰期分別延長(zhǎng)到 17.7 和18.6 h。伴有輕度肝功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量，而中度或重度肝功能不全的患者不宜使用阿比特龍。另外，在治療過(guò)程中出現(xiàn)肝毒性的患者，應(yīng)停藥或適當(dāng)調(diào)整劑量。

開發(fā)前景^[1]

隨著經(jīng)濟(jì)不斷高速增長(zhǎng)，我國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)的變化，尤其是脂肪攝人的增加，導(dǎo)致前列腺癌危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素的失衡，在低危人群出現(xiàn)發(fā)病率明顯增高趨勢(shì)。另外，由于前列腺癌進(jìn)展緩慢，致病因素的刺激往往在數(shù)十年后才能表現(xiàn)為發(fā)病率 的增高。 預(yù)計(jì)到2020年，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率將高達(dá)40/10萬(wàn)，每年新發(fā)病例達(dá)35萬(wàn)，與肝癌的發(fā)病率相當(dāng)。

近年來(lái)，抗腫瘤藥物市場(chǎng)一直處于上升態(tài)勢(shì)。據(jù)IMS統(tǒng)計(jì),抗腫瘤藥自2007年超越降血脂藥后，一直是全球醫(yī)藥市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊，2010年的銷售額達(dá)到了560億美元，全球銷售額超過(guò)10億的抗腫瘤重磅藥物有15個(gè)，其中用于前列癌的藥物有2個(gè)(多西他賽和亮丙瑞林)，其銷售額一直保持增長(zhǎng)趨勢(shì)；另一個(gè)適用于前列腺癌的藥物戈舍瑞林近年也在 10億美元左右起伏。CRP(勢(shì)抵抗性前列腺癌)的治療是當(dāng)前前列腺癌治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)之一，也是前列腺癌治療藥物的研究熱點(diǎn)。2004 年首次證實(shí)多西他賽可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性C R P C患者生存期，使CRPC的治療取得突破性進(jìn)展。

自2010年以來(lái)，卡巴他賽、Provenge、阿比特龍和Enzalutamide四 種藥 物先后得到美國(guó)F DA批準(zhǔn)。此外，還有多種藥物處于研究后期。醋酸阿比特龍2011年4月上市，市場(chǎng)顯示強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭。目前，醋酸阿比特龍的適應(yīng)癥已由化療失敗的前列腺癌患者擴(kuò)大到化療前前列腺癌患者的治療。

另外，醋酸阿比特龍用于乳腺癌適應(yīng)癥已進(jìn)人1期臨床；用于腸癌適應(yīng)癥已進(jìn)人1 期臨床。因此據(jù)預(yù)測(cè)，醋酸阿比特龍 2015年的銷售額將超過(guò)21億美元。 國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多達(dá)十幾家制藥企業(yè)進(jìn)行了新藥注冊(cè)審批，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將趨于白熱化，隨著新適應(yīng)癥的研究，醋酸阿比特龍的開發(fā)將有巨大的市場(chǎng)潛力。

主要參考資料

[1]賀玉林,魏健,李亞楠.醋酸阿比特龍研究開發(fā)進(jìn)展[J].生物技術(shù)世界,2014(03):118.

[2]孫鍵,楊玉雷,郭猛,袁哲東,王華.抗前列腺癌藥物醋酸阿比特龍的合成[J].中國(guó)新藥雜志,2013,22(11):1252-1254+1262.

[3]周愛萍,房虹,李長(zhǎng)嶺,孫燕.去勢(shì)抗拒前列腺癌治療新藥醋酸阿比特龍[J].中國(guó)新藥雜志,2013,22(17):1998-2001.