154235-83-3/安帕來斯的制備

背景及概述

喹喔啉一種含氮苯并雜環(huán)化合物，具有許多生物活性，如抗癌、抗菌、抗感染、抗HIV等活性。喹喔啉及其衍生物是重要的化學(xué)工業(yè)中間體，在喹喔啉衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、材料等方面有著廣泛的應(yīng)用。某些功能的喹喔啉衍生物可作為有機(jī)半導(dǎo)體和化學(xué)開關(guān)等。安帕來斯中文別名：6-1-(喹喔啉基-6-羰基)-哌啶，英文名稱：Piperidin-1-yl(quinoxalin-6-yl)methanone，CAS號(hào)：154235-83-3，分子式：C14H15N3O，分子量：241.288，為黃褐色固體，密度：1.236 g/cm3，沸點(diǎn)：433.1ºC at 760 mmHg，熔點(diǎn)：88-90ºC。是典型的喹喔啉衍生物，廣泛用于醫(yī)藥、化學(xué)中間體的合成。

制備

喹喔啉衍生物有好多種合成方法。其中，α-羥基酮與芳香 1,2-二胺的氧化-縮合是最常用的方法。文獻(xiàn)已報(bào)道的反應(yīng)體系包括：HgI 2 /EtOH；Ru/C/Cyclodextrin；KMnO 4 /CuSO 4 /EtOH/；I 2 /DMSO；Ga(ClO 4 ) 3 /EtOH等等。這些方法雖然都取得了一定的進(jìn)展，但有的試劑毒性大，價(jià)格貴、有的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)等，因此發(fā)展一種簡(jiǎn)單方便高效的合成方法是很有必要的。

目前綠色有機(jī)合成化學(xué)已越來越引起人們的重視，正成為現(xiàn)代化學(xué)的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容。其中尋找環(huán)境友好的反應(yīng)介質(zhì)是綠色化學(xué)研究的一個(gè)重要課題。低分子量聚乙二醇(PEG，HO-(CH 2 CH 2 O)n-H)以其熱穩(wěn)定性高，難揮發(fā)，不易燃，廉價(jià)，可生物降解等優(yōu)點(diǎn)被廣泛用作環(huán)保型溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，并且大量應(yīng)用到有機(jī)合成中。“一鍋法”由于不需要對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行分離，這種方法極大提高原子的利用率，是當(dāng)今非常具有前景的有機(jī)合成方法。此外，由于硝酸鐵在有機(jī)合成中可作為優(yōu)良氧化劑和催化劑，并且來源豐富，價(jià)格便宜，對(duì)環(huán)境污染小。我們實(shí)驗(yàn)室前期報(bào)道了Fe(NO 3 ) 3 ·9H 2 O/AcOH-PEG400可以簡(jiǎn)單方便高效完成醇酮合成，與鄰苯二胺可以進(jìn)一步縮合得到喹喔啉[1]。安帕來斯的制備反應(yīng)式如下圖：

圖1 安帕來斯的制備反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作

稱取乙二醇(0.106 g，0.5 mmol)和4-氯鄰苯二胺(0.108 g，1.0 mmol)加入到 50 mL 的圓底燒瓶中，再量取 PEG-400 2.0 mL，最后稱取硝酸鐵(0.040 g，0.1 mmol)，在 110℃的油浴攪拌條件下進(jìn)行反應(yīng)(反應(yīng)進(jìn)程用 TLC 跟蹤，展開劑為 V 二氯甲烷 ∶V 石油醚 =1∶1)。反應(yīng)結(jié)束后待冷卻至室溫，然后加入水和乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。柱層析即得相應(yīng)的產(chǎn)物 0.138 g，產(chǎn)率為 98 %。

結(jié)果與討論

隨著硝酸鐵用量的增加，合成喹喔啉反應(yīng)所用的時(shí)間在減少。當(dāng)用量增加到 20 %后，繼續(xù)增加硝酸鐵用量時(shí)間變化并不明顯，而產(chǎn)率卻在逐漸降低。因此選硝酸鐵的最佳用量為 20 mol%。進(jìn)一步的溫度改變，發(fā)現(xiàn)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響是非常大的。溫度升高，反應(yīng)時(shí)間迅速地減少。溫度逐漸升高到 110 ℃時(shí)，合成喹喔啉的產(chǎn)率在不斷的增加，繼續(xù)升高溫度，雖然反應(yīng)時(shí)間繼續(xù)減少，但合成喹喔啉的產(chǎn)率卻在下降。因此選擇 110 ℃作為此反應(yīng)的最佳溫度。然后對(duì)溶劑的探究只做了常見一些沸點(diǎn)在 110 ℃以上的溶劑。通過對(duì)溶劑的實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)用 DMF和 DMSO 作為溶劑的效果一般，而所有 PEG 的效果均比 DMSO和 DMF 要好得多，產(chǎn)率均在 84%以上。其中 PEG-400 作溶劑時(shí)，合成喹喔啉的產(chǎn)率是最高的，且用時(shí)也較短，因此選擇用 PEG-400作為此反應(yīng)的最佳溶劑。最后，做了各種鐵鹽的實(shí)驗(yàn)。除硝酸鐵以外的鐵鹽及鐵的氧化物催化氧化時(shí)，反應(yīng)所需時(shí)間長(zhǎng)。值得注意的是，用 Fe(PO4 ) 3 5H2O 和 Fe3O4 反應(yīng)產(chǎn)率可以達(dá)到 90 %，但時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。因此我們選擇硝酸鐵。硝酸鐵在此反應(yīng)中之表現(xiàn)出較高反應(yīng)活性，可能是因?yàn)樵谌齼r(jià)鐵和硝酸根共同作用下的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

[1] Nagata Y，Nishikawa T，Suginome M．Chirality-Switchable Circularly Polarized Luminescence in Solution Based On the Solvent-Dependent Helix Inversion of Poly(Quinoxaline-2,3-Diyl)s[J]．Chem Commun，2014，50(69)：9951-9953．