154361-50-9 / 卡培他濱的合成工藝改進

卡培他濱簡介

卡培他濱［1～4］ (capecitabine，1)，化學名為 5'-脫氧-5-氟-N-［(戊氧基) 羰基］胞嘧啶核苷，是由羅氏公司研制的口服核苷類抗腫瘤藥物。本品是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，于 1998 年 8 月首次在瑞士上市，1998 年 9 月獲美國 FDA 批準用于治療對紫杉醇和多柔比星等藥物無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌;2001 年 FDA 批準本品用于治療轉移性結腸直腸癌［5］ 。

制備

文獻對化合物 1 的合成方法進行了歸納總結［6］ 。其中，合成路線較短的為:以 D-核糖(2)為起始原料，經 1-位羥基甲醚化及 2，3-位羥基保護得 2，3-O-異亞丙基-D-呋喃型甲基糖苷(3)，在吡啶作用下與對甲苯磺酰氯反應得 2，3-O-異亞丙基-5-O-對甲苯磺?；?D-呋喃型甲基糖苷(4)，經碘化鈉碘代得 2，3-O-異亞丙基-5-碘-D-呋喃型甲基糖苷(4')，經 Pd/C 催化氫化還原得 2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃型甲基糖苷(5)，經硫酸脫保護基、乙酸酐乙?；?1，2，3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖(6)，再與 5-氟胞嘧啶在無水四氯化錫作用下縮合得 2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟胞苷(7)。7 與氯甲酸正戊酯反應得 2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N 4 -［(戊氧基)羰基］胞嘧啶核苷(8)，再經氫氧化鈉水解得終產物［7～9］ 。在該路線基礎上，文獻報道化合物 4 可在 DMSO 中經硼氫化鈉還原直接得 5 ［10］ ;文獻 ［11］ 報道可用對硝基苯甲酸戊酯替代氯甲酸正戊酯;還有文獻報道化合物 4 可用亞磷酸還原得 5 ［12］ 。上述路線總收率較低。綜合分析幾條合成路線，本研究參照文獻［12］ 合成路線進行改進與優化，設計出以下改進的合成路線(圖 1)。

2，3-O-異亞丙基-D-呋喃甲基糖苷(3)的合成 將化合物 2(20. 0 g，0. 13 mol)、甲醇(80 ml，1. 73 mol)、丙酮(80 ml，0. 95 mol)和濃鹽酸(2 ml，0. 02 mol)依次加至反應瓶中，加熱至回流反應 6h，TLC［展開劑:石油醚 ∶ 乙酸乙酯(3 ∶ 1)］顯示反應完全。冷卻至室溫，緩慢加入碳酸氫鈉固體調至 pH 7～8 后，于 40 ℃減壓回收丙酮和甲醇至干，得淺紅棕色油狀物;冷卻至室溫，加入二氯甲烷(DCM，40 mL)和水(40 mL)，攪拌 5 min，分液，收集有機相，水相用 DCM(30 ml)萃取，合并 DCM相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓旋干，得淺黃色油狀物 3(22 g，82. 52%)，不用純化直接用于下一步反應。

2，3-O-異亞丙基-5-O-對甲苯磺?；?D-呋喃甲基糖苷(4)的合成 將化合物 3(20. 2 g，0. 10mol)、DCM(50 mL)和三乙胺(20 mL，0. 14 mol)加至反應瓶中，冰水浴攪拌條件下控制滴加對甲苯磺酰氯(15. 6 mL，0. 12 mol) 速度控制內溫 20±5℃，加完保溫 20±5℃ 攪拌反應 14 h，TLC(展開劑:同 3)顯示反應完全。加入水(50 mL)，繼續攪拌 1 h。分液，有機相用水(50 mL)洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓旋干，得棕紅色油狀物，室溫放置很快成淺紅棕色顏色固體 4 (34. 0 g，97. 86%)不用純化直接用于下一步反應。

2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃甲基糖苷(5)的合成 將化合物 4(33. 5 g，0. 09 mol)、DMSO(17 mL)、石油醚(50 mL)和硼氫化鈉(6. 6 g，0. 17 mol)依次加至反應瓶中，室溫攪拌反應 10min，然后再加熱至回流攪拌反應 10 h，TLC(展開劑:同 3)顯示反應完全。冷卻至室溫，抽濾反應液產生的白色固體，濾餅用石油醚(10 mL)淋洗;合并濾液，用水(40 mL×3)洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾 液 減 壓 旋 干 得 無 色 油 狀 物 (17. 3 g，94. 53%)。不經純化直接用于下步反應。

1，2，3-三-O-乙?；?5-脫氧-D-呋喃核糖(6a＆6b)的合成 將化合物 5(12 g，0. 06 mol)和H 2 SO 4 水溶液(50 mL，0. 04 mol·L－1)依次加至反應瓶中，加熱至 100 ℃攪拌反應 2 h，TLC(展開劑:同 3)顯示反應完全。冷卻至室溫，加入吡啶(約0. 25 mL)調至近中性，減壓旋干得淡黃色油狀物(8. 5 g，99. 40%)。

向上述淡黃色油狀物中加入乙酸酐(8. 5 ml，0. 09 mol)，攪拌條件下緩慢加入無水乙酸鈉(4. 1g，0. 05 mol)，加完室溫攪拌反應 4 h;TLC(展開劑:同 3)顯示反應完全;向反應液中加入冰水(30mL)，用碳酸氫鈉固體(約 15 g)調至近中性;加入乙酸乙酯(50 mL)，攪拌 10 min，分液;乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓旋干得淺黃色油狀物(14. 2 g，86. 48%)。

取適量上述油狀物經硅膠柱色譜［洗脫劑:石油醚 ∶ 乙酸乙酯(3 ∶ 1)］分離純化得單一的無色油狀物 。

2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟胞苷(7)的合成 將甲苯(10 mL)、5-氟胞嘧啶(1. 76 g，0. 01mol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，2. 75 g，0. 02 mol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，0. 15 mL，0. 1 mmol)依次加至反應瓶中，加熱至回流反應 3 h。冷卻至 70℃，減壓蒸除有機溶劑;降至 0±5 ℃，加入化合物6a＆6b(4 g，0. 02 mol)的 DCM(22 mL)溶液后，再保溫緩慢滴加無水 SnCl 4 (2 ml，0. 02 mol)，加畢控溫 0±5 ℃攪拌反應 3 h。TLC(展開劑:同 3)顯示反應完全。將反應液倒至加有碳酸氫鈉固體(6. 7g，0. 08 mol)的燒杯中，攪拌下滴加 H 2 O(3. 8 ml)，滴完攪拌 1. 5 h。抽濾反應過程中產生的白色固體，濾餅用 DCM(10 mL×2)淋洗，合并濾液，依次用碳酸氫鈉溶液(10 mL，0. 05 mol·L－1)和 H 2 O(5mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾;濾液減壓旋干后加異丙醇(10 mL)，加熱使其溶解，冷卻至室溫后轉移至 2 ℃冰箱析晶 6 h。抽濾，濾餅用 2 ℃異丙醇(2 mL)淋洗，抽干，濾餅于 45 ℃減壓旋蒸2 h 得白色粉狀固體產物 7(4. 1 g，81. 2%)。

2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N 4 -［(戊氧基)羰基］胞嘧啶核苷(8)的合成 將吡啶(1. 0mL，0. 01 mo1) 緩慢加至化合物 7(3. 7 g，0. 01mo1)的無水 DCM(18. 5 mL)溶液中，加畢，保溫-5±5 ℃;滴加氯甲酸正戊酯(2. 2 mL，0. 02 mo1)的DCM(11 mL)溶液，約 1 h 加完;加畢室溫攪拌反應 2 h。TLC(展開劑:同 3)顯示反應完全。反應液用飽和氯化鈉溶液(10 mL×2)洗滌，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾;濾液減壓旋干得淡黃色油狀物(4. 8 g，96. 40%)。

卡培他濱(1)的合成 將油狀物 8 溶解于甲醇(14 mL)溶液中，冷卻至-5±5 ℃，緩慢滴加氫氧化鈉溶液(39 mL，0. 5 mol·L－1)，加完繼續攪拌反應 30 min。TLC(展開劑:同 3)顯示反應完全用1 mol·L－1鹽酸(20 mL)調至 pH 5～6，用 DCM(50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾;濾液加入活性炭 0. 1g 室溫攪拌 30min;過濾;減壓回收DCM 至干，得淡黃色油狀物(3. 8 g);加入正己烷(90 mL)加熱至溶解，于 2 ℃放置析晶 8 h。抽濾，濾餅用 2 ℃的正己烷(10 mL)淋洗，于 45 ℃減壓旋蒸 2h 得白色粉狀固體(3. 2 g，82. 10%)，純度99. 6%。

總結

通過本研究的合成方法合成卡培他濱 1，為工業化生產目標化合物提供了一條可行的放大生產路線，其合成路線操作簡便，安全可控，成本低，總收率提升。

參考文獻

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