155270-99-8 / 伊曲茶堿的合成

背景及概述^[1]

伊曲茶堿（Istradefylline）是由日本協和發酵麒麟株式會社（Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.）開發的一種新型抗帕金森藥物，于2013年在日本批準上市，商品名 NOURIAST。伊曲茶堿是選擇性腺苷A2A受體（A2A）阻斷劑，通過對紋狀體蒼白球通路的雙重調 節作用，逆轉基底節直接通路和間接通路的失衡，改善帕金森病的運動困難、延長左旋多巴 作用時間，但不增加異動癥。伊曲茶堿對黑質多巴胺能神經元有神經保護作用。經臨床試驗 證實，伊曲茶堿是有效治療帕金森病的新型藥物。

制備^[1]

化合物III的制備

攪拌下，向反應釜中依次投入6-氨基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮 （化合物II）(140.0 g, 0.66 mol)，甲醇1100 ml和10% Pd/C 20.0 g，控制轉速為100 r/ min，控制溫度在15℃。氫氣加壓(0.50 MPa-0.60 MPa)反應，TLC監控反應完全。過濾除去 Pd/C，并用甲醇洗滌。濃縮后滴加2 mol/L鹽酸乙醇溶液。滴畢，10℃以下攪拌析晶。過濾，濾 餅用無水乙醇洗滌。收集濾餅，60℃鼓風干燥，得類白色粉末（化合物III）130.1g，收率84%。

化合物IV的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入二氯甲烷500 ml，5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧 啶-2,4-二酮鹽酸鹽（化合物III） (120.0 g, 0.51 mol)和乙酰氯(44.1 g, 0.56 mol)。降 溫至10 ℃以下。滴加N,N-二異丙基乙胺(230.2 g, 1.78 mol)溶于250 ml的二氯甲烷溶 液。滴加完畢，升溫至35 ℃，攪拌反應4小時。降溫至15 ℃以下，滴加1 mol/L氫氧化鈉水溶 液1200 ml。滴加完畢，繼續攪拌析晶1小時。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，80℃鼓風干燥， 得類白色固體（化合物IV）115.2 g，收率94%。

化合物V的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入正丙醇315 ml，2 mol/L的氫氧化鈉水溶液315 ml和 N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物IV）(105.0 g, 0.44 mol)。升溫至回流，攪拌反應5小時。2 mol/L鹽酸水溶液調節pH至9-11，控制溫度 不超過35℃。調節完畢，繼續攪拌1.5小時。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，80℃鼓風干燥， 得淡黃色固體91.2 g（化合物V），收率94%。

化合物VI的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入DMF 400 ml，1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H, 7H)-二酮（化合物V）(80.0 g, 0.36 mol)與碳酸鉀(99.5 g, 0.72 mol)。滴加碘甲烷(56.2 g, 0.40 mol)溶于100 ml DMF的溶液。滴加完畢，升溫至50℃-60℃，攪拌反應3小時。反應 完畢，加入濃氨水淬滅反應。冷卻析晶4小時。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，60 ℃鼓風干 燥，得類白色固體（化合物VI）80.5 g，收率95%。

伊曲茶堿的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入乙酸56 ml，乙酸酐560 ml，1,3-二乙基-7,8-二甲 基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物VI）(70.0 g, 0.30 mol)與藜蘆醛(54.2 g, 0.33 mol)。升溫至110℃，攪拌反應10小時，TLC監控反應完全。冷卻后滴加20%氫氧化鈉水溶液調 節體系pH=8-9，控制溫度不高于30 ℃。滴加完畢，攪拌析晶2小時。過濾，濾餅用水洗滌。收 集濾餅，濾餅用400 ml水打漿一次。過濾，濾餅用水、乙醇一次洗滌。收集濾餅，70℃鼓風干 燥，得淡黃綠色粉末（化合物I）104.5 g，收率92%，HPLC純度99.9%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01-4.15 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201610845706.7 一種伊曲茶堿新制備方法【公開】/一種伊曲茶堿的制備方法【授權】