1559-02-0/1,1-環丙基二羧酸二乙酯的應用

背景及概述^[1][2]

1,1-環丙基二羧酸二乙酯為酯類有機物，其是一種醫藥中間體，可用于制備孟魯司特鈉、Foretinib等藥物。

制備^[1]

向配有機械攪拌裝置的四口燒瓶中加入丙二酸二乙酯40g(249.73mmol)、1,2-二氯乙烷32.14g(324.65mmol)、碘化鈉3.75g(24.97mmol)、DMF 200mL和無水碳酸鉀75.93g(549.41mmol)，在攪拌條件下將反應體系加熱回流，GC監控反應進度，以丙二酸二乙酯消失為反應終點。反應結束后，將反應液冷卻至室溫并過濾，濾餅用DMF洗滌，合并濾液和洗液后常壓蒸除DMF(可回收套用)，得到1,1-環丙基二羧酸二乙酯粗品42g(收率為93％)。

應用^[1-2]

應用一、一種絡氨酸酶抑制劑Foretinib的制備方法，Foretinib是法國Exelixis公司研發的作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一種新型的雙重酪氨酸激酶抑制劑。制備方法即1，1-環丙基二羧酸二乙酯選擇性水解后與對氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物，水解后再與4-氨基-2-氟苯酚酰胺化得到如式6所示的化合物，4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇與N-(3-氯丙基)嗎啉發生取代得到如式8所示的化合物，如式6所示的化合物與如式8所示的化合物取代后得到目標產物N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲酰胺粗品，該粗品在乙醇/丙酮溶液中重結晶得到高純度產品，總收率44-55%。本發明方法過程簡單易行，原料易得，總收率高，產品質量好，適合工業化生產。

應用二、可用于制備1,1-環丙基二甲醇，1,1-環丙基二甲醇(又稱1,1-環丙二甲醇、1,1-環丙烷二甲醇、環丙烷二甲醇等)是合成孟魯司特鈉側鏈結構的前體化合物。步驟如下：

向配有機械攪拌裝置的四口燒瓶中加入上步制得的1,1-環丙基二羧酸二乙酯粗品42g(225.56mmol)、無水THF 200mL和氯化鋰42.35g(998.92mmol)，在攪拌條件下通過冰鹽浴將混合物冷卻至0℃并保持溫度恒定，分批加入硼氫化鉀53.88g(998.92mmol)，加料完畢后，將反應體系加熱回流，GC監控反應進度，以1,1-環丙基二甲酸二乙酯消失為反應終點。反應結束后，再次通過冰鹽浴將反應液冷卻至0℃，加水200mL淬滅反應并繼續攪拌2h，加入乙酸乙酯進行萃取(分3次，每次100mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯(可回收套用)，再通過減壓蒸餾的方式，在4mmHg的壓力條件下收集餾程為92～95℃的餾分，得到無色粘稠液體22.45g，即為1,1-環丙基二甲醇(兩步總收率88％)。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201611076798.3 一種1,1-環丙基二甲醇的制備方法【公開】/一種1,1-環丙基二甲醇的制備方法【授權】

[2] CN201510528445.1一種酪氨酸激酶抑制劑Foretinib的制備方法