15686-71-2 / 頭孢氨芐是抗生素藥嗎?

頭孢氨芐（Cephalexin，CEX）又稱頭孢立新、頭孢菌素Ⅳ，其化學名為(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，化學式C16H17N3O4S，屬于第一代口服類頭孢菌素類抗生素藥物。于1967年由美國禮萊公司開發，1970年投放市場。由于其抗菌譜廣、生物利用率高、耐受性強，頭孢氨芐已經成為目前應用最廣的頭孢類抗生素品種。

頭孢氨芐主要通過抑制細胞壁的合成，從而使細胞內容物過度生長膨脹至破裂，導致細胞內容物外泄，殺死細菌。其具有抗菌譜廣、殺菌力強、耐酸、胃腸吸收好等優點，口服吸收后分布良好，一小時可達血藥濃度峰值，但吸收量不減，能投入各種組織中。除了腸球菌素和耐甲氧西林葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產或不產青霉素酶葡萄球菌等大部分臨床常見革蘭陽性致病菌對該藥敏感。該藥主要用于治療呼吸道感染、尿路感染和皮膚軟組織感染等。

【理化性質】

頭孢氨芐常溫下為白色或微黃色結晶性粉末，微臭，在水中微溶，在氯仿、乙醇或乙醚中不溶，熔點為326.81℃，沸點為636.05℃，pKa為2.5、5.2、7.3，其水溶液（5mg/mL）比旋度為+149°～+158，pH為3.5～5.5，在262nm紫外吸收區有最大吸收波長。頭孢氨芐在干燥狀態下較穩定，但對紫外光較敏感，并由于含有內酰胺環，在堿性（pH>9）或β－內酰胺酶存在條件下易水解開環。在干燥狀態及固態下相對比較穩定，但遇強酸、強堿、高熱和紫外線均易分解；在酸堿環境中的穩定性：在以下的水溶液中較穩定，但在以上的水溶液中則迅速被破壞。

【作用機理】

頭孢氨芐為廣譜抗生素類藥物，在人體內的作用機理是通過抑制細胞壁的合成，使細胞里的物質膨脹最后破裂溶解，從而達到殺菌作用。人類的細胞無細胞壁，因此對人是無害的。主要用于革蘭氏陽性菌和陰性菌感染，對于耐青霉素的菌類也有很好的殺菌效果。其進入體內后吸收迅速而完全，生物利用率高。

【藥理作用】

頭孢氨芐的抑菌機理是通過抑制細菌細胞壁的合成，使細胞內容物膨脹至細胞自溶，從而達到殺菌作用。頭孢氨芐是廣譜抗生素。對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用，其抗菌能力比青霉素類大20倍，比磺胺類大10倍、比喹諾酮類大5倍。 頭孢氨芐為第一代頭孢菌素，其抗菌譜與頭孢噻吩基本相同，但抗菌活性比后者弱。除腸球菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產或不產青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株對該品敏感。頭孢氨芐對奈瑟菌屬抗菌作用明顯，但對流感嗜血桿菌的作用不顯著；該品對部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌和志賀菌具有一定的抗菌作用。其余腸桿菌科細菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌均對該品呈現耐藥性。梭桿菌屬和韋容球菌一般對該品敏感，厭氧革蘭氏陽性球菌對該品中度敏感。

【藥代動力學】

頭孢氨芐口服吸收良好，血藥峰濃度（Cmax）在患者空腹口服該品0.5g，1小時后可以達到，Cmax平均為18mg/L。餐后服藥不僅不會減少其吸收量還可以延長吸收時間并降低Cmax。患有幼兒乳糜瀉和小腸憩室的患者會增加對該品的吸收，而患有克隆病和肺囊性纖維化的患者會延緩和減少對該藥品的吸收。老年人的胃腸道的吸收量較年輕人來說并沒有減少，卻會維持更久的Cmax。其血消除半衰期(t1/2b)為0.6～1.0h，如加服丙磺舒可以提高其血藥濃度，并且血消除半衰期可延長至1.8h；腎衰竭患者的t1/2b可延長至5～30小時；新生兒的血消除半衰期可達6.3h。

頭孢氨芐進入體內后廣泛分布于各組織體液中，每6小時口服0.5g時，痰液中平均濃度為0.32mg/L，其在膿痰中的濃度較高。膿液藥物濃度基本與血藥濃度相等，關節腔滲出液中的藥物濃度為血藥濃度的50%。 頭孢氨芐會透過胎盤進入胎兒血循環及產婦羊水；哺乳期婦女口服0.5g后，乳汁濃度為5mg/L。約有5%的口服給藥量由膽汁排出，故膽汁中藥物濃度為血藥濃度的1～4倍。血清蛋白結合率為10%～15%。該品不在體內代謝，通過尿液排出，24小時內排出給藥量的80%～90%，口服0.5g后尿藥峰濃度可達2.2g/L。血液透析和腹膜透析可以清除頭孢氨芐。 頭孢氨芐是半合成的第一代口服給藥的頭孢霉素，抗菌譜與頭孢噻吩、頭孢噻啶基本相同，但抗菌作用較后兩者弱，但其最大的特點是耐酸，并且口服給藥吸收良好。對耐藥金黃色葡萄球菌有良好的抑制作用。

【制備方法】

1.化學半合成法

（1）7－ADCA四甲基胍鹽的合成 連接反應裝置，在干燥潔凈的反應瓶中加入二氯甲烷50mL，7－ADCA20g，開啟攪拌，開啟冷泵降溫，冷卻至－10～－5℃。向反應瓶中加入四甲基胍11.2g，控制反應溫度不高于10℃，攪拌、溶解后，將料液溫度降至－25℃。得到7－ADCA四甲基胍鹽的二氯甲烷溶液，待用。

（2）混合酸酐的制備 連接反應裝置，向干燥潔凈的反應瓶中加入二氯甲烷100mL，左旋苯甘氨酸鄧鉀鹽31.5g，N－甲基乙酰胺0.8g，將混合料液溫度降溫至－35℃，加入特戊酰氯13g，4－甲基吡啶兩滴。然后升溫至－25℃，攪拌反應2h，降溫至－65℃。

（3）縮合反應 將制備好的7－ADCA的四甲基胍鹽的二氯甲烷溶液轉移至制備好的2.2.2反應瓶中，在－30℃左右反應3h(反應2.5h取樣液相檢測，以反應液中7－ADCA殘留量不超過1%為反應終點，7－ADCA殘留量大于1%時可適當延長反應時間，但是最長縮合反應時間不應超過3.5h)。

（4）水解 向水解反應瓶中加入去離子水水120g，調節去離子水的溫度至10℃，加入30%鹽酸28g，將縮合液倒入水解瓶中，充分攪拌20min。靜置20min，分去二氯甲烷層，有機相回收。水層加入2g三乙胺，調節pH值至2.0～2.2，過濾，少量水洗滌后合并濾液，將料液轉移至結晶瓶中。

（5）析晶干燥 向結晶瓶中加入三乙胺調節pH值至2.8左右，養晶30min，晶體析出后繼續用三乙胺調節pH值至5.0.冷卻至0～5℃，調節攪拌速度至合適速度攪拌3h過濾，用60mL50%丙酮/水的混合液洗滌濾餅，抽干后用40mL純丙酮洗濾餅，抽干。將固體產品轉移至真空干燥箱中，在(45±5)℃真空干燥4h，得到頭孢氨芐－水合物33g，含量≥96.4%，水分3.6%，7－ADCA殘留≤0.06%，總收率(摩爾)≥91%。

圖1為頭孢氨芐的合成路線圖

2.酶半合成法

（1）酶催化合成 在合成反應罐中加入一定的合成酶；在溶解罐中溶解7-ADCA，pH=7.5；將7-ADCA轉移至合成罐，PGM溶解液采用滴加方式，用濃NH3?H2O控制pH。加完后用6mol/L鹽酸和3mol/L氨水控制反應pH，用循環冷凍機控制反應溫度，通過檢測7-ADCA的轉化率判斷反應終點，轉化率大于98%以上終止反應。

（2）分離 通過反應器底部篩網進行頭孢氨芐和固體酶的分離，用母液循環洗滌直至母液無白色物質。

（3）重結晶 濾餅溶于母液中，用濃鹽酸溶解，溫度20℃；溶解液過100μm濾紙后轉移至結晶罐，用3mol/L氨水調晶。一調PH=2.2~2.5，T=30~35℃，養晶30min；二調至PH=4.8~5.0，養晶3h。

（4）抽濾、丙酮洗滌、45℃干燥2h后得頭孢氨芐成品。

【應用】　

頭孢氨芐主要用于敏感菌所導致的呼吸道感染、泌尿道感染、婦產科感染、皮膚及軟組織感染、淋病等。

【主要參考資料】

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