1570-45-2 / 異煙酸乙酯的應用

背景及概述^[1][2]

異煙酸乙酯，即吡啶-4-甲酸乙酯，作為有機合成中間體，在醫藥生產有著十分廣闊的應用前景。目前，國內外對異煙酸酯的研究報道較少，一般采用異煙酸和醇在濃硫酸作用下直接酯化合成，但其副反應多，對設備腐蝕嚴重，三廢處理困難。2003年報道了以芐基三乙基氯化銨為相轉移催化劑合成異煙酸乙酯，2004年報道了以固體超強酸做催化劑合成異煙酸甲酯，避免了以上缺點。但這些合成方法普遍存在反應時間長，副反應多，選擇性不高等缺點。有研究通過選用合適的能吸收微波的催化劑，應用微波輻射技術合成異煙酸乙酯，有效地提高了反應速率、反應轉化率，而且體現出節能、環保等諸多優點。

應用^[2-4]

異煙酸乙酯作為有機合成中間體，在醫藥生產有著十分廣闊的應用前景。其應用舉例如下：

1. 制備重要抗生素頭孢洛林酯中間體4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇。

頭孢洛林酯是第一個被美國FDA批準上市的具有抗MRSA感染的頭孢類抗生素，同時也是第四代頭孢菌素頭孢唑蘭的衍生物。作為頭孢洛林的N-磷酰胺基水溶性前藥，該藥進入人體內被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林。有報道將頭孢洛林酯歸為“第五代”頭孢菌素，其對耐藥的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有較好的治療作用，為臨床上治療多重耐藥菌的感染提供了新的選擇。

因此其3-側鏈工業化具有重要意義。制備方法為：將異煙酸乙酯在堿性條件下，與乙酸乙酯進行克萊森(claisen)縮合反應，然后酸性水解脫羧，再與溴素進行溴代反應后與二硫代氨基甲酸銨關環，最后在冰醋酸中回流，得到相應的4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇。本發明的合成步驟少、成本低，所用各個物料廉價易得，有利于工業化生產、污染小。

2. 制備一種帶保護基的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸的制備方法。

主要解決現有3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸制備工藝中需要多步柱層析純化的技術問題。以常規、易得的異煙酸乙酯為原料，經過和鹵代烴在醇溶液中回流的烷基化反應成季胺鹽，再經過鈉硼氫反應得到氨基保護的1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯，然后無需純化直接進行關環反應關出三元環，最后通過加堿水解反應得到氨基保護的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸。本發明獲得的帶保護基的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一種重要的藥物中間體。

3. 制備一種銥(Ⅲ)配合物，

以2-苯基異煙酸乙酯衍生物為主配體、以3，6-二-叔丁基-9-(4-(4，5-二甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)丁基)-9H-咔唑為輔助配體。提供的銥(Ⅲ)配合物光穩定性好、斯托克斯位移大、發光效率高、具有聚集誘導發光性質，可應用于細胞成像領域。

制備^[1，5]

方法1：以異煙酸和乙醇為原料，以活性炭固載對甲苯磺酸作催化劑，在微波輻射下合成異煙酸乙酯，最佳工藝條件：醇酸物質的量比為8∶1，催化劑用量為1.0 g，微波輻射時間為10 min，微波輻射功率為200 W，酯化產率達97.18%。另外通過實驗發現，微波輻射下，反應速率及產率都明顯高于常規加熱方式。反應式如下：

步驟1：催化劑的制備

用蒸餾水把粉末狀活性炭洗凈，烘干后把粉末狀活性炭在120℃下活化2 h，冷卻后再稱取10 g活性炭浸泡于60 mL25 %對甲基苯磺酸水溶液中30 h，抽濾。在110℃下干燥5 h，放入干燥器中冷卻。

步驟2：異煙酸乙酯的合成

在50 mL三口燒瓶里依次加入4.9 g(0.04 mol)異煙酸、18.65 mL(0.32 mol)無水乙醇、1.0 g催化劑，正己烷作為帶水劑。設定微波功率200 W，微波溫度130℃，微波反應時間為10 min。反應完畢，待反應液溫度降到50℃左右時倒出。用飽和Na2CO3水溶液中和反應液至pH≈7(如果體積過大可加入部分固體Na2CO3 )，靜置分層，取下層有機層；上層溶液用20 mL氯仿萃取，合并萃取液與有機層。先常壓蒸餾回收氯仿再減壓蒸餾得無色透明液體，產率約為97.18%。能與醇，醚，氯仿，丙酮等有機溶劑混溶；1 HNMRδ：1.4 (t，3H，CH3 )，4.4 (q，2H，CH2)，7.8-8.8 (q，4H，Ar-H)。

方法2：以B TEAC(芐基三乙基氯化銨)為相轉移催化劑合成了異煙酸乙酯。無水乙醇既為溶劑又為反應物，所以固定無水乙醇與異煙酸的比例為1∶17(摩爾比)，即異煙酸4. 9 g ( 0. 04 mo l)，無水乙醇40 mL，使無水乙醇大大過量。最佳反應條件： H2 SO45. 5g，相轉移催化:劑0. 3 g，最終反應溫度105°C，收率82. 6% 。在其他條件相同而不加相轉移催化劑時收率只有44. 6%，實驗結果表明相轉移催化劑的使用可以提高異煙酸乙酯的產率。

具體步驟為：在250 mL 三口瓶中依次加入異煙酸4. 9 g( 0.04 mo l)，無水乙醇40 mL，相應量的濃H2SO4，相轉移催化劑；分別裝好攪拌器，蒸餾裝置。攪拌下加熱，逐漸升溫，蒸出乙醇至要求的液溫，停止加熱，自然降溫，約50°C時倒出，室溫下反應物為白色固體。用飽和Na2CO3 水溶液中和產物至pH約為7(如體積過大可加入部分固體Na2CO3 )，以20 mL氯仿萃取，合并有機層轉至減壓蒸餾瓶，先常壓回收氯仿再減壓蒸餾異煙酸乙酯，在1. 06 k Pa 下收集92～95°C餾分，稱重，計算產率。產物為略帶黃色的液體(精制后為無色)，bp 92～95 °C /1. 06 k Pa，n20D = 1. 5005； 紅外光譜： IR(cm- 1 ) 1733( C= O) 1283( C— O-C)，純度為99%

主要參考資料

[1] 微波輻射下固體酸催化合成異煙酸乙酯

[2] CN201610164139.9頭孢洛林酯中間體4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇的合成方法

[3] CN201811106684.8一種銥(Ⅲ)配合物及其制備方法和應用

[4] CN200910201860.0一種帶保護基的3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法

[5] 微波輻射下固體酸催化合成異煙酸乙酯異煙酸乙酯的相轉移催化合成