15826-37-6 / 色甘酸鈉的制備

背景及概述

色甘酸鈉中文別名：5,5'-[(2-羥基-1,3-丙烷二基)雙(氧)]雙(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)二鈉鹽，英文名稱：disodiumcromoglycate，CAS號：15826-37-6，分子式：C23H14Na2O11，分子量：512.330，白色結(jié)晶粉末，沸點：752.3ºCat760mmHg，熔點：241-242℃(dec)。色甘酸鈉制劑防治哮喘的一種抗過敏癥藥物，英文又作cromolyn或Intal，使用特殊的吸入器，藥物的微細(xì)粉末散入吸進(jìn)的空氣中。這種藥物也用于治療其他一些過敏癥，如干草熱和過敏性鼻炎。色甘酸鈉商品名咽泰，為一新型的止喘藥。它的作用機(jī)制與其他止喘藥不同，它并非擴(kuò)張支氣管藥，亦非抗炎藥，而是通過抑制抗原與抗體相互作用所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)以達(dá)到止喘的效果。對過敏性支氣管哮喘有減輕其嚴(yán)重程度及予防發(fā)作的作用。本品毒性小，無嚴(yán)重副作用。使用時用特制的噴霧器配合吸氣將粉劑吸入氣管發(fā)生作用。

制備

由2,6-二羥基苯乙酮在堿性條件下與1,3-二溴-2-丙醇（或環(huán)氧氯丙烷）縮合生成1,3-雙（3-羥基-2-乙?；窖趸?2-羥基丙烷，再于強(qiáng)堿的存在下與草酸二乙酯進(jìn)行環(huán)合成生成色甘酸，最后與堿反應(yīng)成鹽，即制得色甘酸鈉[1]。也可用間苯二酚為起始物料，經(jīng)環(huán)合、乙?；⒎肿觾?nèi)重排、水解、縮合及成鹽反應(yīng)制備[1]。合成路線圖如下：

圖1 5,5'-[(2-羥基-1,3-丙烷二基)雙(氧)]雙(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)二鈉鹽合成路線圖

操作過程

環(huán)合反應(yīng)

取濃硫酸2升，冷至10℃以下，攪拌下滴加間苯二酚的乙酰乙酸乙酯溶液，滴完后，放置12小時，然后將反應(yīng)物投入碎冰水，將沉淀濾出，用稀氫氧化鈉溶液及稀硫酸精制得4-甲基-7-羥基香豆素。

乙?；磻?yīng)

取4-甲基-7-羥基香豆素與醋酸回流1.5小時，冷后于攪拌下傾入碎冰水中，將沉淀濾出，干燥得4-甲基-7-乙酰氧基香豆素。

重排反應(yīng)

取4-甲基-7-乙酰氧基香豆素與無水三氯化鋁混勻，先快速加熱至125℃，再慢慢升溫使經(jīng)過2小時后升溫至170℃，冷后加入碎冰，再慢慢加入稀鹽酸，汽浴加熱30分鐘，將沉淀濾出，以95%乙醇精制，得4-甲基-7羥基-8-乙酰氧基香豆素。

水解反應(yīng)

取4-甲基-7羥基-8-乙酰氧基香豆素和蒸餾水混合，通入氮氣以逐出空氣，在不斷通入氮氣的情況下，滴加由氫氧化鈉水溶液，滴完后汽浴加熱5小時，冷后以稀鹽酸調(diào)至酸性，將沉淀濾出，以95%乙醇溶解，以活性炭脫色，再加熱水，趁熱過濾，冷后濾出結(jié)晶，得2,6-二羥基苯乙酮。

縮合

取2,6-二羥基苯乙酮和環(huán)氧氯丙烷溶于異丙醇中，攪拌加熱至沸騰，滴加氫氧化鉀水溶液，滴完后回流48小時，然后蒸去溶劑，加水，冷后濾出沉淀，用異丙醇及乙醚洗滌，以異丙醇精制，得1,3-二（2-乙酰基-3-羥苯氧基）-2-羥基丙烷。

環(huán)合

取1,3-二（2-乙?；?3-羥苯氧基）-2-羥基丙烷、草酸二乙酯、苯加熱溶解，攪拌下傾至由金屬鈉的無水乙醇溶液中，回流20小時，冷后加入乙醚，濾出沉淀，經(jīng)干燥再溶于水中，以鹽酸酸化，析出的沉淀溶于乙醇中，加少量鹽酸，回流15分鐘，冷卻過濾，以苯溶劑精制，得1,3-二（2-羧基色酮-5-氧）-2-羥基丙烷二乙酯。

成鹽

將1,3-二（2-羧基色酮-5-氧）-2-羥基丙烷二乙酯懸浮于沸騰的95%乙醇中，滴加氫氧化鈉溶液，保溫30分鐘，加水并以活性炭脫色，冷后析出沉淀，過濾，粗品以95%乙醇精制，得5,5'-[(2-羥基-1,3-丙烷二基)雙(氧)]雙(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)二鈉鹽。

參考文獻(xiàn)

[1] CN202011252861.0