159351-69-6 / 抗腎細胞癌藥物依維莫司

諾華(Novartis)制藥公司研發的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司(everolimus，商品名:Afinitor)的片劑于2009年3月在美國上市，用于治療那些使用常規抗癌藥物(如舒尼替尼、索拉菲尼)而無效的晚期腎癌患者及伴有結節性硬化癥(TS)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)患者。目前，該藥有2.5 mg和10 mg兩種規格。晚期腎癌患者推薦劑量為10 mg·d^-1;SEGA患者的推薦劑量則根據體表面積而定，體表面積分別為0.5～1.2 m²、1.3～2.1 m²和2.2 m²以上時，劑量分別為2.5、5和7.5 mg·d^-1。

作用機制

mTOR是一種絲氨酸－蘇氨酸激酶，依維莫司通過與細胞內蛋白FKBP－12的結合，形成抑制性復合物mTORC1，從而抑制mTOR激酶活性。此外，其還能降低mTOR的下游效應物S6核糖體蛋白激酶(S6K1)和真核生物轉錄延伸因子4E－結合蛋白(4E－BP1)的活性，并能抑制低氧誘導因子(如HIF－1)的表達和降低血管內皮生長因子(VEGF)的表達。體內外研究表明:依維莫司可降低細胞增殖、血管生成和葡萄糖攝取。

藥動學

晚期實體瘤患者口服5～70 mg依維莫司1～2 h后，體內血藥濃度即達峰值。首劑服藥劑量在5～10 mg時，Cmax呈劑量依賴性增加;首劑量超過20 mg時，Cmax隨劑量增加的幅度有所降低。在服藥量為5～70 mg劑量范圍內，AUC也呈劑量依賴性方式增加。每日服藥1次，于兩周內即達穩態血藥濃度。在5～5 000μg·L－1質量濃度范圍內，本品的血液－血漿濃度比呈濃度依賴性增加，介于17%～73%。本品在健康受試者和有輕度肝損傷的患者體內的血漿蛋白結合率均約為74%。其在人體血液中有6種主要代謝產物，包括3種單羥基化產物、兩種水解開環產物及一種磷脂酰膽堿共軛物，動物毒理實驗中也檢測到這些代謝物的產生，但活性很低(不到原藥的1%)。服用環孢素的患者在接受單劑量放射性核素標記的依維莫司(3 mg)后，測得其糞便中的藥物及代謝物的回收量達給藥劑量的80%，僅有5%的原藥經尿排泄。本品的平均消除半衰期約為30 h。

藥物相互作用

依維莫司為CYP3A4的底物，也是多藥外排泵P糖蛋白(PgP)的底物和中度抑制劑。在體內，其還是CYP3A4的競爭性抑制劑和CYP2D6的混合性抑制劑。故本品與CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑同時使用時，血藥濃度會增加;而與CYP 3A4誘導劑同時使用時，血藥濃度則降低。在健康受試者中進行的試驗表明:與本品單獨治療組相比，本品分別與酮康唑、紅霉素、維拉帕米等CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑聯用時，本品的Cmax分別增加3.9、2.0和2.3倍;AUC分別增加15、4.4和3.5倍。故本品應避免與CYP3A4強效抑制劑如酮康唑、依曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋等聯用，慎與CYP3A4中度抑制劑如紅霉素、維拉帕米、安普那韋、福沙那韋、阿瑞匹坦等聯用，如無替代藥品而必須使用時，則應降低本品劑量。與本品單獨使用時相比，本品與CYP3A4的強效誘導劑利福平聯用時，本品的AUC和Cmax分別降低63%和58%。故當必須與CYP3A4強效抑制劑，如苯妥英、卡馬西泮、利福平、利福布丁、利福噴丁和苯巴比妥等聯用時應增加本品的劑量。此外，葡萄、葡萄汁等其他食物因可抑制CYP450和PgP活性，故也應避免與本品同服;圣約翰草(貫葉連翹)可能降低本品療效，故也應避免同時使用。

臨床研究

在416名經舒尼替尼、索拉菲尼治療無效的轉移性腎癌患者中進行的一項國際多中心、隨機、雙盲試驗考察了Afinitor(10 mg·d－1)的療效。患者在服用Afinitor前根據情況可接受貝伐單抗、白介素2或干擾素－α治療，根據預后評分1和初始抗癌治療方案，將患者按2∶1比例隨機分為Afinitor治療組(n=277)和安慰劑組(n=139)。結果顯示，本品治療組患者的無進展生存期中位數顯著大于安慰劑組(P＜0.000 1)，分別為4.9和1.9個月;兩組的客觀應答率分別為2%和0%;試驗結束后有32%的患者死亡。本品最常見不良反應為口腔炎、感染、虛弱、乏力、咳嗽及腹瀉。本品治療組因急性呼吸衰竭、感染和急性腎衰而死亡的患者分別占0.7%、0.7%和0.4%，而安慰劑組未出現類似死亡病例;本品治療組和安慰劑組因治療相關性不良反應(主要為肺炎和呼吸困難)而中止治療的患者分別占14%和3%。

在28名平均年齡為11歲的伴有結節性硬化癥的SEGA患者中進行的一項開標記、單組試驗評價了本品的安全性和有效性。入組前根據放射學證據判定患者SEGA的生長情況，其中有4名患者在接受本品治療前因瘤體增大而接受手術切除。治療天數中位數為24.4個月(4.7～37.4個月)。結果表明:治療6個月后，共有9名患者最大病灶處的瘤體降低50%以上，且這些患者持續應答時間中位數為266天(97～946天)。上述9名患者中有7人在實驗結束后瘤體仍持續降低，降低幅度達50%以上。治療前接受手術切除的4名患者中有3人最大病灶處的瘤體也降低50%以上，另1人在治療6個月時產生應答。治療過程中無一患者出現新病灶。該試驗中出現的最常見不良反應為口腔炎、上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎和發熱;此外，還出現1例驚厥(4級)。