160357-94-8/1-乙酰基-4-氨基哌啶的制備

背景及概述

哌啶是最為普遍的含氮雜環，廣泛存在于現有藥物以及天然產物之中。以哌啶為母體的生物堿有著各種各樣的生理活性，在抗癌，抗菌，抗病毒以及治療糖尿病等方面有著潛在的應用價值。1-乙酰基-4-氨基哌啶，英文名稱：1-Acetyl-4-aminopiperidine，CAS：160357-94-8，分子式：C7H14N2O，分子量：142.199，密度：1.042 g/cm3，沸點：273.6ºC at 760 mmHg，為合成哌啶類藥物的重要中間體。

制備

以4-哌啶酮為起始物料，經N-乙酰化反應后共沸除水法制備亞胺，再氫化還原制備1-乙酰基-4-氨基哌啶[1]。合成反應式見下圖。

圖1 1-乙酰基-4-氨基哌啶的合成反應式

1-乙酰基-4-哌啶酮的制備

250ml三口瓶中加入三氯甲烷，開啟攪拌，加入4-哌啶酮，冰浴下滴加草酰氯，控制滴加速度，室溫下攪拌 1 小時。蒸除溶劑，得油狀物，用三氯甲烷溶解備用。薄層色譜檢測反應進度，反應結束后，依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水溶液洗滌反應液。分離有機層，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得油狀物，為1-乙酰基-4-哌啶酮粗品。

1-乙酰基-4-哌啶亞胺的制備

將1-乙酰基-4-哌啶酮與液氨按一定比例加入到裝有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管分水器的四口圓底燒瓶中，再加入沸程為 60~90℃的石油醚，反應在氮氣保護下進行。待1-乙酰基-4-哌啶酮完全溶解后對反應系統緩慢加熱至冷凝管中有冷凝液滴出現并保持在該反應溫度下反應，當分液管中水相液面不再增加時繼續反應 1小時后停止反應。反應結束后降至室溫，將混合液移到抽濾瓶中，在 40~70℃下進行減壓蒸餾，除去低沸點的胺和溶劑，剩余母液取樣分析后備用。

氫化還原催化劑的制備

將裝有框式玻璃攪拌器和溫度計的 500mL 的燒杯放置到數顯恒溫水浴鍋中，向燒杯中加入 25.616g 氫氧化鈉和 102.405g 蒸餾水，配成質量分數為 20%的氫氧化鈉溶液，降低溶液溫度至 50℃后，打開水浴鍋開關，升溫至 50℃后關閉電源。在勻速攪拌下將 20.003g 鎳鋁合金粉（合金分中鋁的質量分數都為 50%）少量多次的加入到氫氧化鈉溶液中，并保持氫氧化鈉溶液溫度保持在 50±2℃范圍內，將全部的鎳鋁合金粉就加完后，在 50℃下攪拌一小時。待反應結束后將氫氧化鈉溶液移出，用蒸餾水洗滌幾次，直至清洗液 PH 值為 7，隨后用 95%的工業乙醇洗滌3 次，再用無水乙醇洗滌 3 次后將制備的骨架鎳保存到棕色的廣口瓶中，并用無水乙醇液封備用。骨架銅和骨架鈷催化劑的制備方法與骨架鎳相同。

復合型摻雜催化劑的制備

將鎳鋁合金粉和鈷鋁合金粉按一定質量比混合后，再用 20%的氫氧化鈉溶液抽鋁，摻雜催化劑的制備過程與 3.2.1 的制備方法相同。摻雜催化劑共制備了兩種，鎳鈷摻雜催化劑和銅鈷摻雜催化劑。

1-乙酰基-4-氨基哌啶的制備

1-乙酰基-4-哌啶亞胺同催化劑和甲醇按一定比例一同加入到體積為 500mL 的高壓釜中，高壓釜裝有冷凝管、熱電偶、加熱套和攪拌槳，密封高壓釜，充氮氣 2~3 次將高壓釜中的空氣置換干凈，氮氣壓力不超過 0.5MPa，然后再用氫氣置換出釜中的氮氣，最后通氫氣至一定的壓力，升溫、攪拌，若反應過程中氫氣壓力下降，則補充氫氣至所需壓力，直到氫氣壓力在半個小時內沒有明顯變化時停止反應。冷卻反應釜至室溫后，將氫氣排空并開釜，取出母液過濾后回收催化劑，母液經減壓蒸餾去除低沸點化合物，并收集 134~136℃下蒸出餾分產品。

參考文獻

[1] Robert M ，Salva M ，Segarra R ．The prokinetic cinitapride has no clinically relevant pharmacokinetic interaction and effect on QT during coadministration with ketoconazole[J]．D rug Metabolism and Disposition：the Biological Fate of Chemicals，2007，35(7)：1149-56．