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替西羅莫司(temsirolimus)，又名西羅莫司酯化物,其是一種由惠氏醫(yī)藥(現(xiàn)己合并到輝瑞醫(yī)藥)研發(fā)用于治療進(jìn)展性腎癌的靶向性抗腫瘤藥物，也是第一個治療腎癌的靶向治療藥物，而且是唯一上市的特異性抑制mTOR激酶的藥物。mTOR激酶是用于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生長和細(xì)胞存活的重要蛋白質(zhì)。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，替西羅莫司抑制mTOR激酶后導(dǎo)致一定的血管生長因子如血管內(nèi)皮生長因子的水平下降，進(jìn)而阻止新生血管的發(fā)展，結(jié)果導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。目前其是唯一能夠顯著延長腎癌患者生存期的藥物。
步驟1：替西羅莫司前體的合成方法包括如下步驟：
(1)2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環(huán)-5-羧酸-1-甲基芐硫酚酯(手性芐硫酚酯)制備：1g2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環(huán)-5-羧酸，1.4g（1.5eq）N,N-二羰基咪唑(CDI)，N2保護(hù)，室溫下加入二氯甲烷10ml，降溫至0度，攪拌1h，緩慢滴入0.87g（1.1eq）（S）-1-甲基芐硫酚，0度反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，加二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，干燥濃縮。殘余物硅膠柱層析，正己烷：乙酸乙酯(20：1)快速洗脫得到手性芐硫酚酯約1.5g，90%收率。
(2)燒瓶中加入0.5g雷帕霉素，0.12gTBD，10mL二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌，滴加0.24g（1.5eq）手性芐硫酚酯，滴完室溫25度反應(yīng)5h，TLC至反應(yīng)完。加水，二氯甲烷萃取（3x10mL），合并有機(jī)相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得產(chǎn)物0.47g，81%收率。
步驟2：去保護(hù)反應(yīng)制備替西羅莫司
替西羅莫斯前體（化合物II(2)）置于5mL的THF，滴加2NHCl，0℃攪拌12小時，TLC判斷反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完成后加入10mL乙酸乙酯稀釋，加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取有機(jī)相三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相飽和碳酸納溶液洗滌一遍，水洗滌三遍，飽和食鹽水洗滌一遍，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾后硅膠柱層析，乙酸乙醋：正己烷(2：1~4：1)快速洗脫，得替西羅莫司。
替西羅莫司主要作用于mTORC1，結(jié)合胞漿蛋白FKBP-12，與mTOR的C端FRB區(qū)域特異性結(jié)合，阻止mTOR對下游靶點(diǎn)蛋白的修飾，通過參與調(diào)節(jié)各類物質(zhì)代謝，包括蛋白質(zhì)的生物合成、分解代謝，抑制有絲分裂相關(guān)蛋白質(zhì)的合成和細(xì)胞周期進(jìn)程，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖生長的作用。磷脂肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路介導(dǎo)多種細(xì)胞功能，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡。該通路的傳遞過程首先由胰島素等配體與受體特異性結(jié)合激活PI3K，激活后的PI3K會將膜上的二磷酸磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化為三磷酸磷脂酰肌醇，這一過程可被抑癌蛋白PTEN抑制，導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失活。然后AKT與PDK1被募集至質(zhì)膜，mTORC2與PDK1作用于AKT的Ser473和Thr308位點(diǎn)，使之磷酸化，最后激活A(yù)KT。激活的AKT通過磷酸化下游的靶點(diǎn)蛋白產(chǎn)生生物效應(yīng)。此外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，結(jié)構(gòu)高度保守，在PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中位于AKT的下游，調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、新生血管生成以及蛋白質(zhì)合成。
目前，替西羅莫司在多種類型的惡性腫瘤中都表現(xiàn)出良好的抗癌活性，此類藥物臨床前實(shí)驗(yàn)正在不斷推進(jìn)中，其中大量已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。一項(xiàng)臨床二期研究表明，針對轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分組后，分別靜脈注射高低兩種劑量的替西羅莫司，對患者反映、腫瘤進(jìn)展時間、毒副作用以及藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評估，在治療人群中客觀緩解率為9.2%，中位腫瘤進(jìn)展時間為12.0周，
兩劑量組功效水平相似，但高劑量的毒性反應(yīng)更為劇烈，特別是出現(xiàn)抑郁的反應(yīng)總體表現(xiàn)出有效、安全的抗乳腺癌活性。
針對骨髓瘤研究已進(jìn)入臨床二期的研究，選擇16例復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者接受25mg靜脈注射替西羅莫司，觀察到藥物有38%的反應(yīng)率，中位腫瘤進(jìn)展時間為138天，其中副作用包括疲勞、口腔炎、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥、間質(zhì)性肺炎、口腔炎等。
替西羅莫司對非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)入臨床二期階段，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，在接受治療的85位患者中，分組靜脈注射25mg和250mg的替西羅莫司，低劑量組的中位無進(jìn)展生存期為2.2月，高劑量組的中位無進(jìn)展生存期為1年。沒有病人出現(xiàn)致命的毒性反應(yīng)，有36位患者出現(xiàn)3級毒性反應(yīng)，即血小板減少，疲勞；有12位患者出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)，即中性粒細(xì)胞減少。
Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在中、高風(fēng)險組中的患者生存期（19.3個月和8.2個月）較已證實(shí)接受IFN-a治療的（13.8個月和4.9個月）明顯長。由于高劑量組中大量患者停藥或減藥，研究者建議在未來的研究中給藥劑量應(yīng)為25mg/周。Ⅲ期臨床研究中，結(jié)果單用temsirolimus和單用IFN-a存活時間分別為10.9個月和7.3個月（P=0.0069）。單用IFN-a與IFN-a加temisrolimus存活時間無明顯差別，聯(lián)合組存活時間8.4個月，并不優(yōu)于單藥組。研究者考慮CCI-77925mgiv每周1次可能稱為高風(fēng)險mRCC者的一線治療。FDA于2007年5月30日批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。接受單藥temsirolimus治療的獲益不受病理類型以及年齡的影響。
[1]CN201310646549.3一種替西羅莫司的手性合成方法
[2]替西羅莫司協(xié)同順鉑對宮頸癌Hela細(xì)胞的作用及其機(jī)制研究
[3]替西羅莫司合理用藥說明