162744-59-4 / 4-溴-2,6-二氟苯甲醇的制備和應用

背景及概述^[1]

4-溴-2,6-二氟苯甲醇是一種有機中間體，可由4-溴-3,5-二氟苯甲酸為原料還原羧基得到。有文獻報道4-溴-2,6-二氟苯甲醇可用于制備RET抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

0℃，N2保護下，4-溴-3,5-二氟苯甲酸(3g,12.658mmol,)溶于THF(60mL)，緩慢加入BH3.Me2S(25mL,250mmol,10mol/L)，冰浴下攪拌自然升至室溫反應過夜。緩慢加入甲醇淬滅反應至無氣泡產生，濃縮，殘余物硅膠柱層析(淋洗液PE/EA＝15/1-10/1)，得白色固體2.672g，即為目標產物(收率94.65％)。

報道二、

在0℃，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(4.4g，19.9mmol)在CH2Cl2和MeOH的4:1混合物(100mL)中的攪拌溶液中一次性加入NaBH4(829mg，21.9mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后通過小心加入HCl水溶液(1.0M)猝滅。在30min之后，將反應倒入水中并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空濃縮，得到標題化合物(4.24g，95％)，為白色固體。MS(ISP)：223.2([{81Br}M-H]–)，221.2([{79Br}M-H]–)。

應用^[3]

4-溴-2,6-二氟苯甲醇可用于制備具有下述結構的RET抑制劑。

RET是一個原癌基因(轉染重排基因，The REarranged during Transfection)。RET受體酪氨酸激酶是在包括非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)等多種癌癥中出現的致癌基因，其異常激活是導致多種實體腫瘤生長和增殖的關鍵驅動因子，現已發現多種疾病的發生與RET基因突變有密切關系，如NSCLC、MTC、多發性內分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroidcarcinomas，PTC)、先天性巨結腸、肺腺癌等。

RET基因變異包括基因融合和激活性點突變，它們可以導致RET信號通路過度激活，細胞生長不受控制。RET基因融合出現在2％的非小細胞肺癌(NSCLC)，10-20％的甲狀腺癌和少數其它癌癥類型中。而激活性RET點突變出現在60％的髓樣甲狀腺癌(MTC)患者中。攜帶RET基因變異的癌癥主要依靠這一蛋白激酶的異常激活促進它們的增殖和生長，因此這些癌癥對RET抑制劑非常敏感。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201911244557.9 RET抑制劑、其藥物組合物及其用途

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201580035845.7 作為TAAR配體的取代的氮雜環丁烷衍生物