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低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是冠狀動(dòng)脈粥狀硬化性心臟病（冠心病）冠心病和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。他汀類(lèi)藥物是干預(yù)LDL-C的有效手段，但其療效主要來(lái)自初始劑量，此后劑量每加倍1次，LDL-C僅在原有的基礎(chǔ)上再下降5%～7%[1,2]。
此外研究發(fā)現(xiàn)，他汀降低LDL-C作用是其抑制肝臟膽固醇的合成和反饋性增加腸道膽固醇吸收的凈效應(yīng)，反饋性增加腸道膽固醇吸收可使部分患者出現(xiàn)他汀作用的“逃逸”現(xiàn)象[3]。隨著LDL-C更為積極的治療目標(biāo)的確立，盡管他汀類(lèi)藥物可通過(guò)增加劑量來(lái)達(dá)到治療目標(biāo)，但如能聯(lián)合一種作用與其互補(bǔ)的降膽固醇藥，共同阻斷膽固醇來(lái)源的內(nèi)、外源途徑，不失為臨床干預(yù)LDL-C的明智選擇。
依折麥布是一種作用機(jī)制獨(dú)特的腸道膽固醇吸收抑制劑，通過(guò)抑制腸道的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)。多項(xiàng)研究證實(shí)，依折麥布與小低劑量他汀類(lèi)藥物聯(lián)用降低LDL-C的療效，等同于單獨(dú)應(yīng)用該他汀大劑量該他汀的作用[4,5]。本文將對(duì)依折麥布的作用機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)做一簡(jiǎn)要介紹。
最早使用的腸道內(nèi)膽固醇吸收抑制劑是膽酸螯合劑（考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊），在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆結(jié)合，阻礙膽固醇的肝腸循環(huán)，達(dá)到抑制膽固醇腸道重吸收的目的。但膽酸螯合劑的特異性差，影響其他物質(zhì)的吸收，并有較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。
依折麥布是一種具有全新作用機(jī)制的膽固醇腸道吸收抑制劑，以膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1為作用靶點(diǎn)，特異性結(jié)合于NPC1L1的第二胞外區(qū)段[15]，阻礙NPC1L1-Flotillin-Cholesterol 膜微結(jié)構(gòu)域形成，從而抑制膽固醇的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)[16]。研究顯示，依折麥布能夠使腸道膽固醇吸收量下降54%[17]；有60%的患者能夠達(dá)到LDL-C下降15%，24.3%的患者LDL-C降幅可能夠達(dá)到25%以上[18]。
依折麥布具有長(zhǎng)半衰期，與反復(fù)進(jìn)入肝腸循環(huán)有關(guān)。依折麥布口服后迅速以原型進(jìn)入腸粘膜上皮細(xì)胞，并代謝為藥理活性更強(qiáng)的依折麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物而發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)。而后與少量原藥通過(guò)門(mén)靜脈吸收進(jìn)入肝臟，原藥在肝臟中進(jìn)一步代謝形成依折麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物。代謝產(chǎn)物隨膽汁重新回到腸腔，在腸腔中發(fā)生脫葡萄糖醛酸化后轉(zhuǎn)變?yōu)樵帲俅挝铡Ｈ绱朔磸?fù)進(jìn)入肝腸循環(huán)，不斷作用于NPC1L1靶點(diǎn)，因此半衰期長(zhǎng)達(dá)22小時(shí)。
依折麥布的體內(nèi)分布主要局限于小腸和肝臟，在循環(huán)系統(tǒng)中藥物暴露量極低，無(wú)全身蓄積作用。依折麥布亦不通過(guò)CYP450酶系代謝，因此與大部分藥物，特別是心血管疾病的常用藥物，如他汀類(lèi)、胺碘酮、地高辛、華法林、氯吡格雷等不會(huì)產(chǎn)生藥物之間的相互作用。這一藥理學(xué)特性成為其良好安全性和耐受性的保障。
依折麥布對(duì)作用靶點(diǎn)的高度選擇性也是其藥理學(xué)特點(diǎn)之一。在給予依折麥布后檢測(cè)放射性標(biāo)記的膽固醇和其他固醇類(lèi)物質(zhì)（孕酮、炔雌醇、維生素A、D、牛磺膽酸）的吸收率發(fā)現(xiàn)，依折麥布顯著減少膽固醇的吸收（67%，P＜0.001），但對(duì)其他固醇類(lèi)物質(zhì)的吸收無(wú)顯著影響[19]。
依折麥布10mg/d在65歲以上老年人中的藥峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）分別是健康成年人的2倍和1.3倍[20]。但依折麥布降低LDL-C的量效關(guān)系
平緩，且4倍于臨床常用劑量時(shí)，仍未見(jiàn)明顯的劑量累積毒性[21]。因而老年患者中依折麥布血藥濃度上升無(wú)臨床意義。III期臨床研究的結(jié)果也證實(shí)依折麥布的安全性無(wú)年齡相關(guān)性差異[22]。依折麥布與他汀類(lèi)聯(lián)合用于老年患者也有良好的耐受性和安全性。小劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布10mg/d的安全性與年齡無(wú)關(guān)[23]。因此，依折麥布無(wú)論單藥還是與他汀聯(lián)合，在老年人中均無(wú)需調(diào)整劑量。
依折麥布主要經(jīng)腸道排泄，僅10%經(jīng)腎臟代謝。嚴(yán)重腎功能損害的患者（Ccr＜30ml/min/1.73m2）單劑量應(yīng)用依折麥布10mg/d后，藥物的AUC較正常人群增加1.5倍，此結(jié)果無(wú)臨床顯著性意義。近期發(fā)表的SHARP研究在慢性腎功能不全的患者中評(píng)估了辛伐他汀聯(lián)合依折麥布的心腎獲益和安全性，結(jié)果表明他汀聯(lián)合依折麥布可以安全用于透析和非透析的腎病患者[24]。因此，腎功能損害的患者在使用依折麥布時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。
輕度肝功能不全的患者（Child-Pugh評(píng)分5～6）服用單劑量依折麥布10mg/d后，AUC較正常人群增加約1.7倍，但無(wú)輕度肝功能不全加重，故輕度肝損害的患者使用依折麥布時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，但中、重度肝損害時(shí)依折麥布的血漿暴露量對(duì)患者的影響尚未明確。
近期有多項(xiàng)研究顯示，單獨(dú)使用依折麥布能改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）的肝臟炎癥。其中Park等[25]給予45例NAFLD患者服用依折麥布10mg/d，兩年后結(jié)果顯示，依折麥布除改善胰島素抵抗、降低甘油三酯和總膽固醇水平外，還可改善肝臟脂肪變性和NAS（非酒精性脂肪肝活動(dòng)性評(píng)分）評(píng)分。
抑制膽固醇的腸道吸收是有效降低LDL-C 的另一途徑。依折麥布以腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1為作用靶點(diǎn)，特異性抑制外源性膽固醇的吸收，與他汀合用時(shí)能夠雙重抑制膽固醇的腸道吸收和肝臟合成，從而更加有效地降低血膽固醇水平，對(duì)部分因他汀藥物上調(diào)腸道膽固醇吸收明顯增加而療效不佳的患者，其降低血膽固醇水平的作用更顯著。
依折麥布獨(dú)特的藥理學(xué)機(jī)制也為其良好安全性提供了有力保障：無(wú)全身蓄積作用；與多種藥物合用不產(chǎn)生相互影響；不影響其他固醇類(lèi)物質(zhì)的吸收。用于老年人、腎病患者和輕度肝損害等特殊患者亦無(wú)需調(diào)整劑量。
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