163222-33-1 / 依澤替米貝的合成方法

背景及概述^[1]

依澤替米貝(ezetimibe)化學名稱為1?(4?氟苯基)?3(R)?[3?(4?氟苯基)?3(S)?羥丙基]?4(S)?(4?羥苯基)?2?氮雜環丁酮。依澤替米貝屬于β?內酰胺族化合物，是成功開發的第一個單環β?內酰胺類膽固醇吸收抑制劑。

依澤替米貝為白色結晶性粉末，極易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔點約為163℃，在常溫下穩定。依澤替米貝僅作用于小腸，通過抑制膽固醇的吸收而減少腸道膽固醇轉運至肝臟，減少其儲存；能加強血液中膽固醇的清除，從而降低血漿膽固醇水平。依澤替米貝經口服吸收后，與葡萄糖醛酸苷結合生成活性物質，依澤替米貝?葡萄糖醛酸苷，經膽汁和腎排泄。口服后在 4～12h內達血藥峰濃度，Cmax為3.4～5.5mg/mL，生物利用度在35%～60%之間，t1/2約為22h。依澤替米貝主要作用于外源性膽固醇，而他汀類藥物主要作用是減少肝臟中膽固醇的合成，因而兩藥具有協同作用。依澤替米貝與他汀類降血脂藥物聯合應用是單用他汀類藥物產生降膽固醇作用的8倍。

制備^[1]

冰水浴條件下向三氯化鋁(103.0g，0.77mol)和二氯甲烷(320mL)中滴加入戊二酸酐(40.0g，0.35mol)的二氯甲烷溶液，攪拌30min后緩慢滴加氟苯(48mL，0.52mol)，0?5℃下攪拌3h，TLC監控反應完畢，將反應液傾入冰水中，攪拌30min后過濾，濾餅溶于3%氫氧化鈉水溶液中，用二氯甲烷洗滌，加濃鹽酸調至pH=2，過濾，濾餅用冰水洗至中性，干燥，得白色固體1 65.6g，收率89.2%。¹H?NMR(CDCl₃)δ:12.1（1H）、8.0(2H)、7.3(2H)、3.1(2H)、2.3(2H)、1.8(2H)。

將1（55g,0.26mol）溶于15%的氫氧化鈉水溶液中，室溫條件下分批加入硼氫化鋰（6.24g，0.52mol），室溫攪拌3h后，TLC檢測反應完成。反應液乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，干燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體2 50.1g，收率89.7%。¹H?NMR(CDCl₃)δ:11.95(s,1H）、7.36?7.31(t,2H)、7.15?7.10(t,2H)、5.20(s,1H)、4.52(s,1H)、2.21?2.17(t,2H)、1.56?1.43(m,4H)。

將2 （47.3g，0.22mol）溶于500mL二氯甲烷中，緩慢滴加氯化亞砜（33mL，0.44mmol），加熱回流，TLC檢測反應完成。蒸除溶劑，想剩余溶劑中加入二氯甲烷200mL，飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌三次，干燥。減壓蒸除溶劑得到白色固體3 35g，收率80%。¹H?NMR(CDCl₃)δ: 7.35?7.29(m, 2H)、7.09?7.02(m, 2H)、 5.32(dd, 1H)、 2.74?2.53(m, 2H)、 2.17?2.12 (m, 1H)、 2.06?1.92 (m, 2H)、1.85?1.82 (m, 1H)。

在?30℃下，將3 (33g，0.17mol)溶于40mL四氫呋喃，加入二異丙基氨基鋰(170mL，0.34mol)，攪拌20min，向反應液中緩慢加入4?芐氧基苯亞甲基?4?氟苯胺 (52g，0.17mol)在四氫呋喃和N,N?二甲基甲酰胺中的溶液。保持?30℃攪拌45min，TLC顯示反應完畢后加入冰乙酸猝滅反應。攪拌15min，將反應液倒入鹽酸和乙酸乙酯的混合溶液中，劇烈攪拌。分離水層，用乙酸乙酯對水層再萃取。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經柱層析純化得到白色固體5 61.2g，收率72.1%。¹H?NMR (CDCl₃) δ: 7.44?7.20 (m, 11H)、7.05?6.89 (m, 6H)、5.06 (s, 2H)、4.71 (t, J=5,1, 1H)、4.57 (dd, J=2.4, J=2.4, 1H)、3.15?3.08 (m ,1H)、2.27 (brs, 1H)、2.01?1.84 (m, 4H)。

將5（50g，0.1mol）溶于600mL干燥的二氯甲烷中，冰浴下分批加入氯鉻酸吡啶鎓鹽（43g，0.2mol），加畢，室溫攪拌2h，TLC檢測反應完成。有機相水洗兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，飽和食鹽水洗滌，干燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體6 49.2g，收率100%。¹H?NMR (CDCl₃) δ: 8.03?8.01 (2H)、8.00?7.43 (2H)、7.40?7.33 (7H)、7.24?7.23(2H)、7.22?7.14 (2H)、7.01?7.00 (2H)、5.07(2H)、4.99?4.98(1H)、3.24?3.46（3H）、2.16?2.12 (2H)。

將6（25g，0.05mol）溶于500mL干燥的二氯甲烷溶液中，加入25mL 1mol/L的R?CBS甲苯溶液，體系降溫至10℃，在約5h內緩慢滴加10mL 1mol/L硼烷四氫呋喃的二氯甲烷溶液，加畢，保溫反應8h。反應結束后，加入50mL甲醇，20mL 5%的過氧化氫，400mL 2mol/L的硫酸溶液，攪拌半小時后分層，有機層用200mL 2mol/L的硫酸溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除溶劑，濃縮得白色固體7 23g，收率92%。¹H?NMR (CDCl₃) δ: 7.44?7.20 (m, 11H)、7.05?6.89 (m, 6H)、5.06 (s, 2H)、4.71 (t, J=5,1, 1H)、4.57 (dd, J=2.4, J=2.4, 1H)、3.15?3.08 (m ,1H)、2.27 (brs, 1H)、2.01?1.84 (m, 4H)。

將7 (20g，0.04mol)溶于甲醇(250mL)中，加入甲酸銨(25g，0.4mol)、10%鈀/碳(1g)和甲酸(2mL，0.04mol)，室溫攪拌20min，濾除鈀/碳，濾液濃縮至干。剩余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，干燥。將有機相濃縮至約40mL，室溫下向其中緩慢加入甲基叔丁基醚，攪拌1h，濾除絮狀物，將濾液濃縮至干。剩余物溶解在乙酸乙酯中，加入石油醚，室溫攪拌2h，過濾，干燥后得白色固體Ezetimibe 6.4g，收率38.9%， [α]20D=?23.7。¹H?NMR(DMSO?d6) δ: 9.51 (s, 1H)、7.32?7.08 (m, 10H)、6.75 (d, J=8.4, 2H)、 5.27 (d, J=4.5, 1H)、4.80 (d, J=2.1, 1H)、4.49 (m, 1H)、3.08 (m, 1H)、1.68?1.82 (m, 4H)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201110332722.3 依澤替米貝的合成方法