163521-12-8 / 維拉佐酮的說明書

背景及概述^[1][2]

據世界衛生組織預測，全球抑郁癥患者約3億人，是繼心血管疾病之后，第2位導致殘疾的疾病。我國普通人群中內源性抑郁癥的終身患病率大約為15%，女性患病率為10%～25%，男性為5%～12%，約75%的患者終生有復發的風險。重度抑郁癥（MDD）又稱嚴重抑郁障礙，是導致殘疾及縮短生命的十大類疾病之一，也是引起自殺的常見原因在歐美國家，MDD的時點患病率和終生患病率分別為6.6%和16.2%。目前的MDD的治療藥物主要包括三環類抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶（MAO）抑制藥、去甲腎上腺素（norepinephrine，NA）再攝取抑制藥及5-羥色胺（serotonin，5-HT）再攝取抑制藥等。

鹽酸維拉佐酮（vilazodonehydrochloride）是首個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥，其中文化學名稱為2-苯并呋喃草酰胺，5-[4-[4-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基]-1-哌嗪基]-鹽酸鹽。2011年1月21日，由森林實驗室有限公司和德國默克公司共同研發，森林實驗室有限公司銷售的鹽酸維拉佐酮片獲美國FDA批準上市，用于治療成人重度抑郁癥，規格分別為10、20和40mg，目前在國內尚未上市。該藥具有5-HT1A受體部分動劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）雙重活性。

適應證^[3]

本品為5-羥色胺(HT)1A部分激動劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)雙重活性藥物，是首個吲哚烷基胺類抗抑郁藥物，適用于重性抑郁障礙(MDD)成年患者的治療。

藥動學^[3]

本品(5～80mg)的藥動學特征與劑量呈正比例。在穩態時，進食條件下，每天給予本品40mg，平均Cmax值為156ng/ml，平均AUC0-24h值為1645ng•h/mL。Tmax達峰中位值為4～5h，末端半衰期接近25h。本品分布廣泛，與血清蛋白結合率為96%～99%。本品通過CYP和非CYP途徑代謝，只有1%通過尿液排泄和2%在糞便中以維拉佐酮原形的方式進行排泄。

臨床評價^[3]

符合美國精神疾病診斷與統計手冊標準的MDD患者參與的2項為期8周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，本品治療成年重性抑郁障礙患者(18～70歲)有效。在這2項研究中，本品劑量在2周內逐漸增加至一日1次40mg。本品組患者人數達436例，安慰劑組為433例。研究采用Montgomery-Asberg抑郁定量計分(MADRS)，對比本品組與對照組在治療8周后與基線值比較的差異，結果表明，本品組抑郁癥癥狀改善優于安慰劑組。對年齡、性別、種族人群特征的分析表明，本品的有效性不受上述特征的影響。

不良反應^[3]

參與臨床研究的2177例MDD患者(18～70歲)的本品的安全性評價研究顯示，本品最常見(發生率≥5%)的不良反應為腹瀉、惡心、嘔吐和失眠。此外，本品治療組因不良反應終止治療的患者大約為7.1%，高于安慰劑對照組(3.2%)。

藥物相互作用^[1]

維拉唑酮主要經CYP3A4途徑代謝，因此當與CYP3A4強抑制劑（如酮康唑）同時使用時，能夠增加維拉佐酮血漿濃度，給藥劑量應相應降低；當與CYP3A4誘導劑同時使用時則可能降低其療效。根據維拉佐酮的作用機制及不良反應和5-HT潛在毒性，同時服用本品和其他可能影響5-HT活性神經遞質系統的藥物（如曲普坦、曲馬多等）能夠增加血清素綜合征和神經阻滯劑惡性綜合征（NMS）發生的風險，應慎用；本品和非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、阿司匹林及華法林同時使用時可能增加異常出血的風險。另外，維拉唑酮不能與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）同時使用，在使用維拉佐酮之前或之后至少14d內禁用MAOI類藥物。

制備^[2]

1）5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3)的合成

向2L反應瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(100g，0.43mol)、無水甲醇(1L)，攪拌下加入10%Pd/C(10g)，通氬氣置換空氣后，向體系中通入氫氣，控制體系溫度20～25℃，常壓反應4～5h，過濾，濾液減壓濃縮干，得淡棕色油狀物，室溫靜置固化得3(85.4g，97.8%)。MP：57～60℃。產物無需純化，直接投入下步反應。

2）5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5)的合成

向2L反應瓶中加入3(80g，0.39mol)、4(104g，0.43mol)、無水碳酸鈉(124g，1.17mol)，碘化鈉(24g，0.16mol)、乙腈(800mL)，攪拌，加熱回流15h，降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮干，向濃縮物中加入二氯甲烷(1600mL)、純化水(500mL)，攪拌10min，靜置分層，分液保留有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮干得淺棕色油狀物5(125g，85.6%)。直接投入下步反應。

3）5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6)的合成

2L反應瓶中加入5(100g，0.27mol)、N-甲基吡咯烷酮(600mL)，攪拌下加入甲酰胺(15.6g，0.35mol)，控溫20～25℃，滴加乙醇鈉的乙醇溶液(23.8g/200mL)，滴完，保溫反應2～3h，加入水(800mL)，加完攪拌30min，過濾，濾餅水洗至中性，50℃鼓風干燥得類白色固體6(83g，90%)。MP：195～200℃。

4）5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(7)的合成

1L反應瓶中加入6(80g，0.23mol)、甲醇(200mL)，攪拌溶清，室溫滴加6mol/L鹽酸甲醇溶液(200mL)，滴完室溫攪拌24h，過濾，收集固體，45℃減壓干燥得7(57.3g，87.8%)，MP：248～250℃。

5）維拉佐酮(1)的合成

2L反應瓶中加入7(50g，0.18mol)、8(41.4g，0.18mol)、無水碳酸鉀(62.1g，0.45mol)、DMF(300mL)，攪拌，加熱100℃左右反應24h，降至室溫，滴加水(1L)，滴完攪拌30min，過濾，濾餅水洗至中性，所得濾餅用乙醇-水(V/V=2∶1)重結晶，得白色固體1(61.5g，78.5%，以7計)。含量99.5%(HPLC法)。MP：280～281℃。

主要參考資料

[1] 鹽酸維拉佐酮的藥理作用和臨床研究

[2] 維拉佐酮的合成

[3] 重性抑郁障礙治療藥維拉佐酮(vilazodone)