164656-22-8/度他雄胺二氫的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

度他雄胺二氫又叫雙氫度他雄胺，是合成度他雄胺的中間體。度他雄胺臨床上主要用于前列腺腫大、男性型脫發(fā)、脂溢性脫發(fā)、遺傳性脫發(fā) （女性及兒童切忌服用）。

制備^[1]

將16.65克3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯溶于250毫升的二氯甲烷中，室溫水(25℃)冷卻下滴加18.95毫升的三溴化硼。繼續(xù)室溫?cái)嚢?0分鐘得到透明的棕色溶液。19.5毫升2，5-雙(三氟甲基)苯胺在室溫水(25℃)冷卻下加入上述溶液中。加熱反應(yīng)至50℃攪拌過夜。反應(yīng)液冷卻至室溫后，慢慢加入50毫升水，生成的溴化氫氣體導(dǎo)入Na₂CO₃水溶液中。繼續(xù)加入200毫升的水直到所有的固體溶解并得到清晰的兩相。分離出下層的二氯甲烷有機(jī)相用200毫升的水和200毫升的飽和食鹽水洗后，無水Na₂SO₄干燥。經(jīng)10克硅膠過濾后減壓濃縮至60毫升。慢慢向上述濃縮液滴加100毫升石油醚，產(chǎn)品以淡黃色的固體度他雄胺二氫析出，經(jīng)過濾，石油醚洗滌后，空氣中干燥至恒重：24.65g(93％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ8.77(s，1H，Ar-6-H)，7.72，7.44(eachd，3JHH＝8.0Hz，each1H，Ar-4-HandAr-3-H)，7.49(bs，1H，Ar-NH)，5.83(bs，1H，NH)，3.07(dd，3JHH＝4.0Hz，3JHH＝12Hz，1H，5α-H)，0.91(s，3H，10-CH3)，0.78(s，3H，13-CH3).

¹⁹F{１H}NMR(376MHz，CDCl₃，298K)：δ-61.19，-63.56.

應(yīng)用^[1]

度他雄胺二氫合成度他雄胺的方法如下：

氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，42.40克度他雄胺二氫溶于420毫升干燥的二氯甲烷中，隨后加入36毫升干燥的N，N，N，N-四甲乙二胺。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入20.3毫升的三甲基氯硅烷。白色的銨鹽沉淀物隨后析出，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌20分鐘。24.4克碘每隔10分鐘分三次加完。0到5℃的情況下繼續(xù)攪拌3個小時直到雙氫度它雄胺反應(yīng)完全。反應(yīng)隨后由150毫升10％Na₂SO₃溶液和150毫升飽和氯化鈉溶液淬滅。分離后的有機(jī)相小于40℃下減壓濃縮后加入150毫升甲醇，繼續(xù)減壓濃縮除盡二氯甲烷，加入甲醇至總體積約200毫升。攪拌下300毫升水慢慢滴加到上述溶液中，析出的淡黃色固體產(chǎn)品度他雄胺二氫碘代物經(jīng)過濾，室溫空氣中暗處干燥至恒重：48.81克，93％。

6.56克度他雄胺二氫碘代物溶于130毫升的丙酮后，加入12.60克的碳酸氫鈉固體。18.44克過硫酸氫鉀復(fù)合鹽溶于73毫升水后2小時內(nèi)滴加上述混合物中，控制反應(yīng)溫度不超過30℃。繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜直到反應(yīng)完全。減壓蒸流除去丙酮后，在剩下的水相中粗品以固體析出。過濾留下的固體用50毫升的二氯甲烷萃取，20毫升10％Na₂SO₃溶液洗滌后，無水Na₂SO₄干燥。濃縮除盡二氯甲烷后的粗品經(jīng)10毫升酒精和20毫升水重結(jié)晶得白色晶體，過濾洗滌后60℃真空干燥得5.02克純品度他雄胺。收率：95％。HPLC：99.8％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201610105177.7 非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位雙鍵的形成方法