165800-03-3 / 利奈唑胺

【背景及概述】^[1][2][3]

革蘭陽性球菌是臨床常見致病菌，且耐藥性上升迅速，甲氧西林耐藥葡萄球菌、多肽類耐藥腸球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌等所占比例日益上升，多肽類中度敏感葡萄球菌也已出現。據資料顯示，醫院內萬古霉素耐藥腸球菌分離比例> 20 %，重癥監護病房中甲氧西林耐藥葡萄球菌超過50 %。而對多肽類抗生素耐藥的腸球菌屬，尤其是屎腸菌，可對臨床常用的抗菌藥出現耐藥，感染性疾病的防治面臨嚴峻的挑戰。

利奈唑胺（linezolid）是一種人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥，對大多數革蘭陽性致病菌都有良好的抗菌活性，與其他抗菌藥多無交叉耐藥現象，加之組織、體液分布廣泛以及給藥方法便捷，使得其治療多重耐藥革蘭陽性菌感染的有效性和安全性均很好，在臨床上受到廣泛的關注。利奈唑胺具有獨特的抗菌譜和抗菌活性，加上其良好的組織和體液分布特性，使之臨床地位頗為重要。然而，這并不意味著利奈唑胺可以替代現有臨床上的某些重要而經典的其他抗菌藥，因為實踐已證實利奈唑胺的使用會誘導細菌加速發生選擇性耐藥。這一事實再次提醒我們，某些化學合成抗菌藥即使長期使用亦不易誘導細菌耐藥，如不少敏感菌對一些呋喃類抗菌藥仍保持著相當高的敏感率；而另一些化學合成抗菌藥卻極易誘導細菌耐藥，如磺胺類和喹諾酮類抗菌藥等。

【適應癥】^[2]

用于治療由VRE 引起的敗血癥、醫院獲得性肺炎、復雜性皮膚及軟組織感染以及社區獲得性肺炎合并菌血癥。利奈唑胺在臨床實踐中還被用于治療分枝桿菌、尤其是耐多藥和泛耐藥結核病的治療，以及一些糖肽類抗菌藥治療無效或不能耐受糖肽類抗菌藥治療的MRSA 感染。

【規格】^[4]

片劑：0.6g；

注射劑：（1）100ml：200mg （2）300ml：600mg

【用法用量】^[4]

復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎及伴發的菌血癥、院內感染的肺炎：成人和青少年（12歲及以上）：每12小時600mg，靜脈注射或口服；兒童患者（剛出生至11歲）：每8小時按10mg/kg靜脈注射或口服。 建議療程：連續治療10-14天。萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染及伴發的菌血癥：成人和青少年（12歲及以上）每12小時600mg，靜脈注射或口服；兒童患者（剛出生至11歲）：每8小時按10mg/kg靜脈注射或口服。建議療程：連續治療14-21天。

【藥理作用及作用機制】 ^[1]

利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑，與氯霉素類、大環內酯類及林可霉素類相似，均作用于細菌50S 核糖體亞單位，終止蛋白質合成。但利奈唑胺不影響肽酰基轉移酶活性，而是選擇性結合于50S 亞單位核糖體，即作用于翻譯的起始階段，干擾包含mRNA、30S 核糖體、起始因子和fMe t-RNA 等復合物的形成，從而抑制細菌合成蛋白質，而以往的抗菌藥物均未將此階段作為抑制生物蛋白質合成的靶位。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此，不論是對具有天然或獲得性耐藥特征的陽性細菌，都不易與其他抑制蛋白質合成的抗菌藥發生交叉耐藥性， 在體外也不易誘導產生耐藥性。研究表明，通常導致革蘭陽性細菌對作用于50S 核糖體的抗菌藥物（如氯霉素、大環內酯類、氨基苷類和四環素類等）產生耐藥性的基因，包括存在修飾酶，主動外流機制以及抗菌藥物作用靶位修飾和保護機制，對利奈唑胺均無作用。

【藥代動力學】^[1]

人體藥動學研究結果顯示，健康人口服利奈唑胺后吸收快速且完全，生物利用度可達100 %。口服與胃腸外給藥，其谷-峰濃度和時間-曲線下面積等參數近似。每12 h口服600 mg 利奈唑胺，血清峰濃度和谷濃度分別為16～18μg/L和3 .5～3.8 μg/L，即在幾乎所有給藥間隔，體內濃度均高于革蘭陽性細菌的最低抑菌濃度。服藥時進食特別是高脂飲食可使血清峰濃度稍降低，tmax 從1.5 h 推遲到2.2 h，Cmax降低17 %，但AUC 不變。利奈唑胺的蛋白結合率約為30 %，分布容積約為50 L，超過細胞外液容積，在炎癥組織中的濃度大于血清中藥物濃度。在成年人中，年齡對藥物吸收無影響，女性的藥物分布容積較男性低。胃腸外給藥的t1/2 較口服稍短，分別為4.5 h 和5.5 h。利奈唑胺主要在血漿和組織內通過嗎啉環氧化，即非酶途徑代謝，與細胞色素P450 系統無關。主要代謝產物為氨基乙酯酸代謝物(A)和羥酰甘氨酸代謝物(B)，而失去抗菌活性，通過尿、糞途徑排泄。對肝、腎功能無明顯影響，輕中度肝、腎功能障礙時毋需調整劑量，透析可加快藥物清除，因此透析后應追加一劑藥物。

【不良反應】^[1]

在利奈唑胺臨床試驗中，應用利奈唑胺600 mg，bid，共1 498例，出現藥物相關不良事件者20 .4 %，其中因不良反應中止者2.1 %，主要不良反應有腹瀉4.0 %、惡心3.3%、頭痛1.9%、嘔吐1.2%、口腔念珠菌病1.1 %、陰道念珠菌病1.0 %、味覺改變0.9 %、肝功能異常1.3 %等。不良反應多為輕至中度，不影響用藥。在實驗室檢查中，應用利奈唑胺者約2.4%出現血小板減少癥，其他實驗室異常包括丙氨酸轉氨酶ALT升高9.6%、天冬氨酸轉氨酶AST升高5.0 %、堿性磷酸酶升高3.5 %、總膽紅素升高0.9%、尿素氮升高2.1 %、肌酐升高0.2 %等。此類異常多無臨床表現，且為可逆性。有個案報道，利奈唑胺可引起可逆性的骨髓抑制。

【藥物相互作用】^[1]

本品具有單胺氧化酶抑制劑之作用，如與腎上腺素類藥物同服，可引起可逆性血壓增高；如與5-羥色胺(5-HT)聯合應用，應注意發生5-羥色胺綜合征。但本品與華法林、苯妥英、氨曲南、慶大霉素、右美沙芬等無相互作用。

【孕婦及哺乳期用藥】^[2]

利奈唑胺被美國FDA 列為妊娠分級C 級，即只有在確認其對孕婦的治療益處大于對胎兒的危害之后方可用于妊娠患者。

【兒童】^[2]

早產新生兒因基礎凝血功能較差、使用利奈唑胺后更易出現血小板減少的情況，故建議早產新生兒慎用利奈唑胺。

【老年患者】^[2]

在使用利奈唑胺治療老年人（包括腎功能減退患者）感染時應盡可能縮短治療時間并注意監測血小板水平變化，至少每周復查1 次血常規，發現血小板減少后即及時予于對癥治療或停藥。

【合成】^[5]

方法1：3?氟?4?嗎啉基溴苯與噁唑烷酮1通過Buchwald?Hartwig反應得到化合物2，從化合物 2可直接得到利奈唑胺(G＝NH2)，或者由2轉變得到3，再乙酰化得到利奈唑胺：

方法2：3?氟?4?嗎啉基?溴苯與化合物6通過Buchwald?Hartwig反應得到化合物4，再脫去鄰苯 二甲酰基得到化合物5，乙酰化后得到利奈唑胺：

【主要參考資料】

[1] 王從容. 抗菌新藥——利奈唑胺[J]. 中國醫院藥學雜志, 2006, 26(5): 614-616.

[2] 張莉, 孟現民, 張永信. 利奈唑胺的藥理學特點及臨床應用[J]. 上海醫藥, 2013 (13): 8-11.

[3] 曲俊兵. 利奈唑胺的研究進展[J]. 中國藥業, 2010 (1): 60-61.

[4] 利奈唑胺說明書. https://db.yaozh.com/instruct/176409.html

[5] 劉顏;李雁武;袁建勇;賈云燦 .一種利奈唑胺的制備方法. CN201210444345.7，申請日 2012-11-09