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利奈唑胺合成路線至少七步，使用了保護基團。
Timothy F. Jamison等設計了會聚式路線，不需要保護基。
逆合成分析路線如圖1所示：
圖1. 利奈唑胺的逆合成分析
從制備酰胺7開始，(+)-環(huán)氧氯丙烷8和乙腈發(fā)生Ritter型反應。用三氟化硼乙醚作為化學計量的Lewis酸，室溫下反應5 min，反應結束用NaHCO3溶液淬滅，間歇式反應純化得到7，平均收率62%。
副產物9的生成很大程度上被抑制，卻生成了約15%的副產物10，乙醚作為親核試劑參與了反應。
對此，作者更換了位阻更大的三氟化硼丁醚，消除了副產物，同時收率提高至90%，圖2所示。
7的反應較為理想了，還有就是提純，作者嘗試使用T-型混合裝置將水溶液淬滅步驟整合到連續(xù)流動裝置體系中，但反應后的硼酸析出沉淀容易堵塞通道，換為異丙醇在-35 ℃下淬滅Lewis酸后生成了可溶性的硼酸酯副產物。
在這個反應條件下，中間體腈鎓離子也會和異丙醇反應，生成亞氨酸酯12，并通過核磁氫譜得以驗證。隨后將12的流動相通入含有1:1比例的THF和1,2-二氯乙烷混合溶劑中，以叔丁醇鋰為堿，反應溫度-35 ℃，停留反應時間4 min，得到環(huán)氧化物13。
其中1,2-二氯乙烷能夠在低溫下溶解反應生成的氯化鋰。這樣以(+)-環(huán)氧氯丙烷8為起始物料，反應時間僅為10.2 min，得到一個酰胺保護結構的環(huán)氧化合物13。
對反應器II和反應器III中的條件的變化，如異丙醇和叔丁醇鋰的當量，甚至包括冷浴溫度和滯留反應時間的變化，都會使氨基醇2的收率下降。
12中活潑胺基官能團的保護，也降低了在反應器III中合成環(huán)氧時的副產物的形成。
圖2. 化合物7的合成
中間體苯胺3的合成都是常規(guī)反應，芳香親核取代反應SNAr，氫化還原。
嗎啉5和3,4-二氟硝基苯6在150 ℃下在1,4-二氧六環(huán)和DMF的混合溶劑中生成14，需要反應10 min。
反應混合物通入氫氣，質量流量控制器控制（氫氣：液體流速為15:1），控制反應溫度100 ℃，背壓100 psi，通過不銹鋼Pd(0)填充床，滯留時間僅為0.33 min，中間體14便完全轉化為3，沒有脫鹵副反應發(fā)生。
1,4-二氧六環(huán)和DMF混合溶劑是反應成功的關鍵之一，它能加速SNAr反應、溶解所有物料和副產物，與鈀填充床兼容。
氫氣排出后，3和13在反應器Ⅵ中生成2，反應溫度40 ℃，時間12 min，而且不需要額外的活化試劑。
在氫化還原時有水生成，亞氨酸酯水解為對應的酰胺結構。
減少滯留時間或提高溫度沒有提升收率。快速氧化，氨基醇2和苯胺3難以從粗品反應混合物種提純分離，使用了連續(xù)流動化學技術，這兩個物料快速反應消耗，氧化損傷可以降至最低。
惡唑烷酮環(huán)的合成反應，由物料2的流動相在反應器Ⅶ中和羰基二咪唑的二氧六環(huán)溶液，150 ℃反應5 min，其他的縮合試劑如光氣衍生物，因反應混合物中還有異丙醇等親核試劑不能生成1。
反應結束后，加入HCl在線分離，離線提純。工藝路線如圖3所示：
圖3. 具體反應條件和中間體結構
利奈唑胺的收率73%，總時間27 min，產量816 mg h-1，液相分析驗證了光學純度在反應全程中能夠保持。間歇式反應的總時間則大于60 h。
E-因子（E-factor）是評估產品制造過程中對環(huán)境影響度的參數，E = Kg廢物/Kg產品，E值越大，合成同樣的產品過程中產生的廢物就越多。這個流動化學工藝的E-因子僅為25，平均每步3.57，而工業(yè)化藥物合成工藝每步的E-因子為25-100，相比之下流動化學優(yōu)勢極其明顯。
在這項工作里，作者的連續(xù)流動合成涉及七個不同反應步驟，而無需溶劑交換或中間純化，這已經創(chuàng)下了目前的最高紀錄。而且他們所用的設備也常見，在一個通風櫥里即可實現（圖4）。這正是化學合成工藝不斷改進的方向所在，通過合理設計路線和選擇物料，簡潔、高效、環(huán)保、快速地得到目標產物。同時，這也體現了連續(xù)流動化學在有機合成中的優(yōu)勢。
圖4. 工藝中所使用的合成設備
Nature Reviews Chemistry 的主編Stephen G. Davey博士還在Research Highlight欄目中撰文[1] 介紹了這種不需要中間停頓的合成工藝。
圖5. 利奈唑胺的合成路線