165800-03-3 / 利奈唑胺的作用是什么

【概述】

利奈唑胺(linezolid)化學名為(S)-N-{[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基}乙酰胺,是美國Pharmacia1＆Upjohn公司開發研制的第一個唑烷酮類抗菌藥。該藥物作用于細菌核糖體50S亞基的23SrRNA上,抑制甲酰甲硫氨酰tRNA(fMet-tRNA)與核糖體肽基轉移酶中心P位點的結合,在鏈引發之前抑制細菌蛋白質的合成。主要用于治療耐萬古霉素腸球菌(VRE)引起的菌血癥、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和綜合性皮膚感染以及耐青霉素肺炎鏈球菌引起的菌血癥(PRSP)。

【作用機制】

利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑,與氯霉素類、大環內酯類及林可霉素類相似,均作用于細菌50S核糖體亞單位,終止蛋白質合成。但利奈唑胺不影響肽酰基轉移酶活性,而是選擇性結合于50S亞單位核糖體,即作用于翻譯的起始階段,干擾包含mRNA、30S核糖體、起始因子和fMet-RNA等復合物的形成,從而抑制細菌合成蛋白質,而以往的抗菌藥物均未將此階段作為抑制生物蛋白質合成的靶位。利奈唑胺的作用部位和方式獨特,因此,不論是對具有天然或獲得性耐藥特征的陽性細菌,都不易與其他抑制蛋白質合成的抗菌藥發生交叉耐藥性,在體外也不易誘導產生耐藥性。研究表明,通常導致革蘭陽性細菌對作用于50S核糖體的抗菌藥物(如氯霉素、大環內酯類、氨基苷類和四環素類等)產生耐藥性的基因,包括存在修飾酶,主動外流機制以及抗菌藥物作用靶位修飾和保護機制,對利奈唑胺均無作用。

【藥理作用】

本品為全合成的抗G +菌藥,可以與50S核糖體亞基P位點結合,抑制fMet-tRNA與P位點的結合,因此抑制70S起始復合物的形成及肽鍵形成過程中肽鏈由A位向P位的易位,從而抑制蛋白質合成,產生抑菌作用,而以往的抗菌藥物均未將此階段作為抑制細菌蛋白合成的靶位,由于利奈唑胺具有獨特的作用位點和方式,不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥性,體外也不易誘導產生耐藥性。

1.體外抗菌作用 研究顯示,本品對葡萄球菌的抗菌活性與萬古霉素相當,對甲氧西林耐藥或敏感葡萄球菌的抑制率均為100%,表明其抗菌活性與葡萄球菌對甲氧西林或其他藥物是否耐藥無關。該藥與其他抑制蛋白質合成的抗菌藥物不形成交叉耐藥、在體外不易誘導細菌耐藥性產生等優點已在臨床上得到證實。而VRE幾乎對所有抗菌藥物耐藥,在缺少其他有效抗菌藥物的情況下,本品可替代萬古霉素作為嚴重腸球菌感染患者的治療藥物。目前本品已成為治療VRE感染和控制VRE醫院感染暴發流行的惟一藥物。 時間-殺菌曲線研究結果顯示,本品對腸球菌和葡萄球菌等多數G +菌呈抑菌作用,而對肺炎鏈球菌等鏈球菌屬可呈現殺菌作用。利奈唑胺對G -菌的作用較差,但對厭氧菌、支原體和衣原體具一定活性,尚需進一步實驗證實,因而在懷疑G +耐藥菌合并此類微生物感染時亦可選用。

2.體內抗菌作用 小鼠腹腔內感染模型顯示,對甲氧西林敏感金葡球菌所致的感染,本品與萬古霉素的ED50分別為2.9和13.2mg?kg- 1,對MRSA感染則與萬古霉素ED50相仿。對甲氧西林敏感表皮葡萄球菌感染,本品與萬古霉素的ED50分別為4.7和1.8mg?kg- 1。 在小鼠中性粒細胞減少癥的模型中,本品對萬古霉素耐藥屎腸球菌和氨基糖苷類耐藥糞腸球菌所致的感染有效,在治療糞腸球菌軟組織感染時,本品與萬古霉素同樣有效。 對化膿性鏈球菌系統感染,本品與克林霉素療效相當;對肺炎鏈球菌感染,本品療效與阿莫西林相當;而且,對克林霉素、青霉素和頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌所致的感染,本品亦有效。

【藥代動力學】

口服給藥后,本品吸收快速完全,Tmax為1～2h,絕對生物利用度約為100%,口服600mg的Cmax為12～18mg?L-1,各劑量間隔內藥時曲線保持在大多數G+菌的MIC以上。口服或靜脈給藥,其Cmax和AUC等參數相似,故無需調整藥量。本品血漿蛋白結合率約為31%,表觀分布容積約為40～50L。24名健康志愿者每日口服本品375mg或625mg,14.5d后,Cmax分別為12和18mg?L-1,2種不同劑量達穩態時,血藥谷濃度≥4mg?L-1。17名志愿者靜脈滴注本品500或625mg,bid,7.5d后達穩態,血藥谷濃度分別為3.51和3.84mg?L-1,在12h給藥間期內,血藥濃度>4mg的時間為9～10h。 本品代謝主要通過嗎啉環的氧化,生成無活性的氨基乙酯酸(代謝物A)和羥酰甘氨酸(代謝物B)。本品為雙通道排泄,即腎與非腎途徑,在尿中排出原形藥30%,代謝物B約占30%,代謝物A約占10%;糞中排出代謝物B約占6%,代謝物A約占3%。CL和CLR分別為7.2和2.4L?h-1,t1/2為4.5～5.5h。 成人中年齡和性別對藥動學無明顯影響,無須調整劑量;兒童與青少年中,各年齡組間藥動學也無明顯差異。本品藥動學不因腎功能損傷而改變,代謝產物對肝、腎功能無明顯影響,因此腎功能不全及輕、中度肝功能損傷患者無須調整劑量;嚴重肝功能損傷患者藥動學尚缺乏臨床資料。本品及其代謝產物均可經血液透析清除,透析3h后可清除30%,故透析后應調整劑量。

【制備方法】

(S)-環氧氯丙烷(2)用疊氮鈉開環得到(S)-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇(3)；另用3,4-二氟硝基苯(4)經與嗎啉反應后以鐵粉還原硝基，再與氯甲酸乙酯反應得到N-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基甲酸乙酯(7)。3和7經環合反應制得(S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-5-疊氮甲基-1,3-噁唑烷-2-酮后，再經水合肼還原、氨基乙酰化得到抗菌劑利奈唑胺，總收率約40％。

圖1為利奈唑胺的合成路線

【應用】

1.VRE感染 2.HAP 3.多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)性肺炎 4.復雜性皮膚和軟組織感染 5.其他應用 本品對骨骼、肺、腦脊液等的滲透性和組織濃度的藥動學特征良好,也可用于外科G+菌感染性疾病的治療。 　

【不良反應】

本品最常見的不良反應為胃腸道功能紊亂(9.8%)。使用本品的治療者,在用藥后4～ 6周出現可逆性骨髓抑制,如血小板減少(7.4%)、貧血(4.1%)等,主要與延長治療療程有關。使用本品6個月以上者,可能出現神經系統病變。 在利奈唑胺臨床試驗中,應用利奈唑胺600mg,bid,共1498例,出現藥物相關不良事件者20.4%,其中因不良反應中止者2.1%,主要不良反應有腹瀉(4.0%)、惡心(3.3%)、頭痛(1.9%)、嘔吐(1.2%)、口腔念珠菌病(1.1%)、陰道念珠菌病(1.0%)、味覺改變(0.9%)、肝功能異常(1.3%)等。不良反應多為輕至中度,不影響用藥。在實驗室檢查中,應用利奈唑胺者約2.4%出現血小板減少癥,其他實驗室異常包括丙氨酸轉氨酶(ALT)升高(9.6%)、天冬氨酸轉氨酶(AST)升高(5.0%)、堿性磷酸酶升高(3.5%)、總膽紅素升高(0.9%)、尿素氮升高(2.1%)、肌酐升高(0.2%)等。此類異常多無臨床表現,且為可逆性。有個案報道,利奈唑胺可引起可逆性的骨髓抑制。

【藥物相互作用】

本品為可逆的非選擇性單胺氧化酶抑制劑,雖然臨床試驗表明其影響不具有重要意義,但在與腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、5-羥色胺等合用時仍需注意。在與5-羥色胺神經藥聯合應用時,應注意5-羥色胺綜合征的發生。本品與氨曲南聯合應用對藥動學性質無影響,兩藥聯合用于G +菌及G -菌混合感染,無須調整劑量。

【主要參考資料】

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[4]陳慶,張擁軍,陳煒,張興賢.利奈唑胺的合成新方法[J].中國藥物化學雜志,2010,20(04):287-289.