16665-38-6/(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的制備

背景及概述

吡啶環是一類非常有應用價值的結構單元，廣泛存在于香料、農藥、煤焦油、精油和染料中。除此之外，從神經遞質血清素等簡單衍生物到臨床上使用的抗癌藥物長春堿和絲裂霉素c等復合生物堿，再到抗高血壓生物堿利血平，吡啶環衍生物在醫藥領域的作用不容忽視。其中，2-羥甲基吡啶環衍生物呈現出了廣泛的藥理活性，被應用于治療止吐、降壓、抗腫瘤、抗炎、抗抑郁等諸多病癥中。吡啶類化合物在含能材料領域中的研究和應用較為廣泛。2-吡啶甲醇作為重要的醫藥中間體和精細化工原料，應用范圍廣泛，市場前進廣闊。在醫藥上，作為重要的醫藥中間體的2-吡啶甲醇可用來合成換血要比沙可啶，也是合成有機磷酸酯類解毒藥解磷定的原料。(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇英文名稱：(4-Methoxy-pyridin-2-yl)-methanol，中文別名：(4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇，CAS號：16665-38-6，分子式：C7H9NO2，分子量：139.152。為常見的吡啶類化合物。

制備

以4-甲氧基-2-甲基吡啶為原料，經間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化得4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物，4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物與三氟乙酸酐反應后水解得4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽，再經游離得目標化合物(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇[1]。(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇合成反應式如下圖：

圖1 (4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇合成反應式

實驗操作：

4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物的制備

取潔凈的圓底燒瓶，將間氯過氧苯甲酸(上海達瑞精細化學品有限公司，75％，147-2 g)加至4-甲氧基-2-甲基吡啶(上海達瑞精細化學品有限公司，98％，100-0 g)的二氯甲烷(2 L)溶液中，室溫攪拌反應5 小時。薄層色譜檢測反應進度，反應結束后，滴加飽和碳酸鈉溶液(1-2 L)，攪拌30 分鐘，分液，水相用二氯甲烷(500 ml)萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，于50℃減壓干燥得淡黃色固體4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物。

4-甲氧基-2-羥甲基吡啶

取潔凈的圓底燒瓶，將三氟乙酸酐于50℃滴至4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物的乙酸乙酯(150 ml)溶液中，滴畢加熱至80℃攪拌反應2 小時。薄層色譜檢測反應進度，反應結束后，冷卻至50℃，加入甲醇(30 ml)，保溫攪拌反應1 小時。將反應液減壓濃縮至干，得棕色油狀物4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽。將甲基叔丁基醚(MTBE，200 ml)和碳酸鉀溶液(60 ml)加至上述所得粗品4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽中，室溫攪拌反應2-5 小時，分液，水相用MTBE萃取(50 ml)3次，合并有機相，減壓濃縮至干。濃縮物溶于乙醇(200 ml)中，并加入活性炭和中性氧化鋁加熱回流30 分鐘。趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干。加入甲基叔丁基醚MTBE(20 ml)，加熱至50℃，再加入正庚烷(80 ml)，有棕色固體逐漸析出，冷卻至0℃攪拌2 小時，過濾，濾餅用冷的正庚烷(20 ml)洗滌，得棕色固體(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇。HPLC檢測純度。

總結

制備(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇時，文獻先用甲苯／乙酸乙酯混合溶劑對4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽進行結晶，所得4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽再經碳酸鉀游離制備(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇，收率較低；本研究將粗品4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽不經純化直接制備(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇，后處理采用活性炭和中性氧化鋁脫色，收率提高，可用于商業化生產。

參考文獻

[1] 高云，展鵬，劉新泳．硫酸沃拉帕沙合成路線圖解[J]．中國醫藥工業雜志，2016，47(8)：1081--1084．