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16853-85-3/四氫鋁鋰的后處理以及在藥物合成中可能產生的副產物

四氫鋁鋰是一個復合氫化物,純的氫化鋁鋰是白色晶狀固體,在120℃以下和干燥空氣中相對穩定,但遇水即爆炸性分解。一般四氫鋁鋰為多孔的微晶性粉末,久貯能變成灰色,在干燥的室溫下較穩定,在潮濕空氣中易分解,易跟水或醇反應而放出氫氣,氫氣隨即燃燒。加熱至130℃時分解。溶于醚、四氫呋喃。應密封保存。是有機合成中非常重要的還原劑。

四氫鋁鋰的后處理以及在藥物合成中可能產生的副產物

尤其是對于酯、羧酸和酰胺的還原。

LiAlH4的后處理(注意:若 LiAlH4反應后處理不恰當,會造成很多麻煩)

1、產物為中性或酸性物質時比較簡單,加水淬滅后,用稀鹽酸調pH小于3,用溶劑萃取。

2、產物為堿性物質,低溫攪拌下滴加和LAH等體積量的水(比如1g LAH,即加入1mL的水),然后滴加等體積的15%NaOH。一般情況下,反應體系將成為砂狀固體,很好過濾。如果產物極性非常大,注意多用極性溶劑反復洗滌濾渣,甚至長時間浸泡濾渣。

3、產物為一二級胺,并且需要進一步上Boc保護基。這時可以用水淬滅反應后,加入大量的水稀釋,然后滴加 Boc2O 溶液,反應結束后萃取。

如下簡易方法請參考:

1、加入微濕的硫酸鈉固體( Na2SO4.10H2O),具體過程:處理之前,先根據投料量估算剩余LAH,將Na2SO4.10H2O, 研磨碎以后,在 0~5℃分批加入,處理過程比較溫和,不會劇烈放熱,待沒有明顯氣體放出后,再補充滴加少量的水, 并在室溫下攪拌 15min, 以保證淬滅完全。因在淬滅過程中加入了Na2SO4使得固體分散度很好,所以很容易過濾,也不易包裹產物。

2、X g LAH,加入 X mL 水,加 X mL 15% NaOH 水溶液,再加 3X mL 水,最后加入硫酸鈉固體,攪拌后過濾。

3、將 LiAlH4 懸浮在加有干冰的干燥四氫呋喃中,小心滴加乙酸乙酯,至不明顯起泡,充分攪拌,如反應劇烈,應適當冷卻;再加水至氫氣不再釋放,體系雪白,靜置,出現上層清夜,加入硫酸鎂攪拌,過濾。

4、也有文獻報道,可以采用酒石酸鉀鈉水溶液后處理四氫鋁鋰。

同時,對于酯、羧酸和酰胺的還原,也會產生一些副產物。我將做過的項目、文獻給大家介紹一下。

四氫鋁鋰的后處理以及在藥物合成中可能產生的副產物

該反應產生一個雜質,化合物3,在四氫鋁鋰還原時,能夠將鹵素脫掉?;衔?:化合物3比例為97.6:0.6。

四氫鋁鋰的后處理以及在藥物合成中可能產生的副產物

羧酸還原時,也產生一個雜質,化合物6,也是鹵素脫掉。其含量在3%左右。

四氫鋁鋰的后處理以及在藥物合成中可能產生的副產物

博士課題期間,將紫羅蘭酮型酰胺7進行還原,發現化合物8與化合物9比例可以到達1:1,當不飽和酰胺還原時,有必要注意1,4加成(H)副產物。

來源:漫游藥化

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