169590-42-5 / 塞來昔布的制備方法

背景及概述^[1]

塞來昔布是新一代非甾體抗炎鎮痛藥，通過選擇性抑制環氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成，達到抗炎癥、鎮痛的效果。由于塞來昔布不會抑制具有胃腸道保護作用的生理 酶——環氧化酶-1(COX-1)，它的胃腸道不良反應風險明顯低于傳統非甾體抗炎鎮痛藥。

制備^[1-2]

報道一、

在1000ml三口燒瓶中加入150ml乙醇，40ml(336mmol)三氟乙酸乙酯，18.1g(336mmol) 甲醇鈉，攪拌5-10分鐘，然后加入30ml(224mmol)對甲基苯乙酮。升溫至50℃反應1小 時，然后TLC點板對甲基苯乙酮反應完全，降溫至室溫，加入450ml石油醚析晶，得到白色 固體54.0g，純度99.1％，收率95.6％。

在1000ml三口燒瓶中加入80ml乙酸乙酯和210ml異丙醇，33g(131mmol)中間體1， 加入15.8ml濃鹽酸(濃度37.5％)攪拌，然后加入29.3g(131mmol)對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽， 升溫至70℃反應1h，然后HPLC檢測中間體1反應完全，降溫至室溫，加入500ml純化水析 晶，得到塞來昔布粗品44.9g，收率90％，純度99.7％。

在1000ml三口燒瓶中加入40.0g(105mmol)塞來昔布粗品，加入300ml乙醇，攪拌， 升溫至50-60℃，使料液澄清，加入1g活性炭脫色，過濾，濾液降溫至30℃，加入30ml水， 然后加入0.2g晶種，慢速攪拌，析晶2-3h，然后在1-2h內加入280ml水析晶，得塞來昔布 37.5g，純度99.98％，收率93.75％，總收率80.7％。

報道二、

向500mL三口瓶中，加入22.37g(0.1mol)對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽，乙醇132g，水30g，開啟攪拌升溫至30-40℃，溶解后于30-40℃下滴加9.8g(0.1mol)三氟乙醛，滴畢保溫反應3-5小時，TLC檢測，原料轉化完全，放置備用；

向上述反應瓶中，滴加入120g(0.23mol)20％的碳酸鈉溶液，攪拌升溫至60-70℃，然后滴加19.7g(0.1mol)1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯，滴加完成后，繼續攪拌7-8小時，逐漸有固體析出，TLC檢測，原料轉化完全，向體系中加入100g水，降溫至20-30℃，保溫攪拌2h，有大量固體析出，過濾烘干得到塞萊昔布粗品34.4g白色固體，收率90.3％，純度99.79％；

向500mL三口瓶中，加入34.4g(0.09mol)塞萊昔布粗品和150g 80％乙醇，攪拌升溫至70-80℃溶解后，加入活性炭攪拌1小時，趁熱過濾，濾液轉移至另一反應瓶中加水130g，析出大量固體，攪拌升溫至80-90℃溶清，停止加熱降溫至20-30℃，析出產品，繼續攪拌2小時，過濾，烘干得塞萊昔布精品32.2g白色結晶狀固體，收率93.6％，純度99.97％。MS(m/z):382.3[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，δ4.98(s，2H)，δ6.74(s，1H)，δ7.11(d，2H)，δ7.18(d，2H)，δ7.47(d，2H)，δ7.90(d，2H)

參考文獻

[1] [中國發明] CN201410427397.2 一種塞來昔布的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201811081199.X 一種塞來昔布的制備方法