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2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯是一種有機中間體，可由2-吡咯烷甲醇與二碳酸二叔丁酯反應得到，或者由N-Boc-脯氨酸還原羧基得到。
取2-吡咯烷甲醇(0.300g，1.98mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate，0.650g，1.98mmol)進行反應。待反應在室溫下攪拌16小時且后處理之后，殘余物通過IscoCombi-FlashCompanion柱色譜法純化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯(0.590g，98％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ4.78(brd,1H),4.05–3.90(br,1H),3.67–3.53(m,2H),3.49–3.41(m,1H),3.34–3.26(m,1H),2.00(dddd,1H),1.85–1.72(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.46(s,9H)。
在0℃在惰性氣氛向(R)-吡咯烷-2-基甲醇683(1g，9.88mmol)在CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中添加三乙胺(1.57mL，10.89mmol)、然后在相同溫度添加Boc-酸酐(2.5mL，10.89mmol)；溫熱至室溫且攪拌4h。該反應通過TLC監測；反應完成后，反應混合物用水(20mL)稀釋，用1NHCl(10mL)稀釋。將水層真空濃縮以得到2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯(1.9g)，其為無色漿液，將其用于下一步而不經進一步純化。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.74(brd，J＝5.5Hz，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.73-3.56(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.50(s，9H)；
在室溫下向2.50g(11.6mmol)N-Boc-脯氨酸的50mL無水四氫呋喃溶液中滴加6.0mL(15.8mmol)2.63M硼烷二甲硫醚絡合物，然后加熱回流2小時，然后在室溫下攪拌40小時。然后冷卻至0℃，在15分鐘內滴加20mL無水甲醇，加熱20分鐘回流。隨后，蒸發溶液，四次加入10mL無水甲醇并再次蒸發。最后在甲醇溶液中加入活性炭，過濾并蒸發至干。產量：2.20g無色油（理論值的94%）
步驟A：吡咯烷?2?基甲醇的制備：向DL?脯氨酸(100g，869mmol)在MeOH(1500mL)中的溶液在0℃下緩慢添加SOCl2。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮以得到粗料，所述粗料再次溶于THF(1700mL)。向該混合物在0℃下分批添加LiAlH4(132g，3.47mol)。將所得混合物在60℃下加熱過夜。將過量的LiAlH4用KOH淬滅。將反應混合物過濾并將固體用MeOH(1000mL)洗滌。將組合的有機層干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗料，所述粗料通過蒸餾提純以提供15.8g(18％)吡咯烷?2?基甲醇。
步驟B：2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯的制備：向吡咯烷?2?基甲醇(505mg，4.99mmol)和TEA(1.0g，9.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加Boc2O(1.31g，6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用CH2Cl2萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗料，所述粗料通過硅膠快速柱層析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶100)提純以提供14.2g(48％)2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯。檢測LCMSESI(+)m/z202(M+1)。
應用[4]
2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯可用于制備TOLL樣受體調節劑(1E，4E)?2?氨基?N?丙基?N?(吡咯烷?2?基甲基)?8?(4?(吡咯烷?1?羰基)苯基)?3H?苯并[b]氮雜?4?甲酰胺。
近來報道，某些具有抗病毒活性的咪唑并喹啉化合物為TLR7和TLR8的配體(HemmiH.等人.(2002)Nat.Immunol.3：196?200；JurkM.等人.(2002)Nat.Immunol.3：499)。咪唑并喹啉是具有抗病毒和抗腫瘤性質的免疫細胞的有效合成活化劑。使用來自野生型和MyD88?缺乏的小鼠的巨噬細胞，Hemmi等人最近報道，兩種咪唑并喹啉?咪喹莫特和瑞喹莫德(R848)?誘發腫瘤壞死因子(TNF)和白介素?12(IL?12)并只激活野生型細胞內的NF?icB，與通過TLR激活一致(HemmiH.等人(2002)Nat.Immunol.3：196?200)。來自缺乏TLR7但不缺乏其它TLR的小鼠的巨噬細胞未產生響應這些咪唑并喹啉的可檢測的細胞因子。另外，咪唑并喹啉誘發劑量?相關的脾B細胞的增殖和來自野生型而不是TLR7?/?小鼠的細胞中的胞內信號傳導級聯的激活。熒光素酶分析確定人TLR7，而不是TLR2或TLR4，在人胚腎細胞中的表達導致響應瑞喹莫德的NF?KB激活。Hemmi等人的發現因此表明這些咪唑并喹啉化合物為TLR7的非天然配體，其可通過TLR7誘發信號傳導。近來報道，R848也是人TLR8的配體(JurkM.等人(2002)Nat.Immunol.3：499)。
考慮到調節Toll樣受體的化合物的巨大治療潛能，且不論已完成的工作，對于擴展它們的用途和治療益處仍存在實質的進行中的需求。
[1][中國發明,中國發明授權]CN201780015438.9噻唑烷酮化合物及其用途
[2][中國發明,中國發明授權]CN201680065785.8乙肝核心蛋白調節劑
[3]Synthesis of Condensed Pyrimidinesas Potential Antiviral Compounds，By Grohmann,Franz，From Nopp.;1994
[4]CN201080047699.7作為TOLL樣受體調節劑的取代的苯并氮雜環