170729-80-3 / 阿瑞匹坦的說明書

背景及概述^[1][2]

阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默克公司開發上市的一種NK1受體拮抗劑，2003年經FDA批準以口服膠囊劑在美國上市，用于預防術后惡心嘔吐，或者與其它止吐藥聯用來預防化療藥引起的惡心嘔吐。WO9516679中首次公開了化合物阿瑞匹坦，它的化學名稱為2?(R)?(1?(R)?(3，5?二(三氟甲基)苯基)乙氧基)?3?(S)?(4?氟)苯基?4?(3?(5?氧代?1H，4H?1，2，4?三唑)甲基)?嗎啉，結構如式I所示。阿瑞匹坦在水中幾乎不溶，在pH2～10時阿瑞匹坦在水中的溶解度很低為3～7μg/ml，pH7.0時的LogP為4.8。

阿瑞匹坦

相對而言，阿瑞匹坦稍親油，略溶于乙醇和乙酸異丙酯，微溶于乙腈，依據生物藥劑學分類(BSC)，阿瑞匹坦應歸屬于BSCIV類。為了增加其水溶性，進而增加其口服生物利用度，WO2003049718中首次公開了含阿瑞匹坦的納米粒組合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附了表面穩定劑，從而使得粒徑小于1000nm。

應用^[3]

阿瑞匹坦是人P物質神經激肽1(NK1)受體的選擇性高親合力拮抗劑。對其他現有治療化療引起惡心嘔吐(CINV)和術后惡心嘔吐(PONV)的藥物的作用靶點5-羥色胺受體3(5-HT3)、多巴胺受體和糖皮質激素受體的親和力低或無親和力。阿瑞匹坦可抑制順鉑引起的急性期和延遲期嘔吐，并增強5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質激素地塞米松對順鉑引起的嘔吐的止吐活性。

作用機理

P物質及其受體是目前研究惡性腫瘤患者化療后惡心、嘔吐的臨床治療藥物的新靶點。所說的P物質實際是一種含有11個氨基酸的多肽鏈，其與NK(神經激肽A)以及NK－B(神經激肽B)均屬于速激肽家族。該家族的受體包括阿瑞匹坦、NK－2、NK－3三種亞型。P物質及其免疫反應物在嗜鉻細胞、孤束核、迷走神經、最后區等化療后產生嘔吐的關鍵部位中廣泛存在。其主要結合位于腸、中樞神經以及外周神經處的阿瑞匹坦受體，繼而呈現多種生物效應。

P物質具有興奮阿瑞匹坦引發嘔吐的作用，而阿瑞匹坦受體拮抗劑主要是通過結合阿瑞匹坦受體，繼而組織了P物質的作用點。阿瑞匹坦受體拮抗劑可以通過血腦屏障結合大腦中的阿瑞匹坦受體，并且其具有較高的選擇性和親和力，而對于其他兩種壓型的親和力較低。

通過選擇性拮抗阿瑞匹坦受體，達到阻斷細胞毒性物質導致的惡心、嘔吐。目前有臨床研究者表示，阿瑞匹坦受體拮抗劑具有比5－HT3受體拮抗劑更加寬廣的對各種致吐物的活性譜，并且發現，其對于遲發性的嘔吐具有更加突出的臨床療效。

不良反應

阿瑞匹坦受體拮抗劑較5－HT3受體拮抗劑而言，普遍存在較好的耐受性，一般在前期的臨床應用中未見明顯的毒副作用。目前臨床中常用的NK－1受體拮抗劑阿瑞匹坦，據相關文獻資料報道，其主要的臨床不良反應的嚴重程度介于輕度和中度之間，常見的不良反應為困倦、打嗝、便秘、頭痛、厭食以及肝指數谷丙轉氨酶值升高等，此外還包括惡心、脫發及腹瀉等。

此外，鑒于藥物在代謝途徑中對CYP3A4產生的抑制作用，因此阿瑞匹坦還有可能對異環磷酰氨的代謝造成一定的影響，因此應該避免兩種藥物同時應用。福沙吡坦的主要不良反應為藥物輸注局部疼痛、輸注部位硬結及頭痛。并且福沙匹坦二甲葡胺輸注后，在患者體內轉化為阿瑞匹坦，所以一般口服制劑發生的不良反應在輸注的過程中也可能會發生。

制備^[2]

Setp1，先將化合物A和化合物B加入N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶劑中攪拌溶解獲得混合溶液；其中，化合物A和化合物B的質量比值為1.3；混合溶劑中N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶劑的質量配比為1:0.3，混合溶液的溶質質量分數為45％。

Setp2，在氮氣氣氛下，向混合溶液中加入二異丙胺基鋰進行混合均勻；其中，二異丙胺基鋰的加入質量為化合物A和化合物B的質量總和的1/3。

Setp3，氮氣保護、攪拌條件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；硫酸二乙酯的加入質量為化合物A和化合物B的質量總和的0.05％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的質量百分濃度為80％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率為30ml/min。

Setp4，滴加結束后，氮氣保護下，在30℃溫度條件下，攪拌反應15h；

Setp5，對所述Setp4的反應產物進行分離純化，獲得最終阿瑞匹坦成品；分離純化具體操作步驟包括：

Setp5.1，萃取回收：將Setp4產生的反應液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，正丁醇和二氯甲烷的質量配比為1:3，在35℃溫度條件下攪拌60min，然后加入飽和鹽水進行分層處理后獲得的有機層，再經無水硫酸鎂吸水干燥處理；

Setp5.2，溶解：將所述阿瑞匹坦粗品溶解于丙酮溶劑中；

Setp5.3，回流脫色：加入阿瑞匹坦粗品質量的1％的硅藻土，進行減壓蒸餾，回流脫色20min；

Setp5.4，結晶：將脫色溶液加入丙酮洗滌、然后經過濾處理后回收的脫色溶液進行結晶處理；結晶具體操作如下：

首先，將過濾后的脫色溶液升溫至55℃；

其次，在攪拌條件下，以16ml/min的速率滴加入溫度為20℃的水，攪拌速度為50r/min；

最后，滴加結束后，將溶液降溫至0-5℃，進行析晶0.6h。

Setp5.5，過濾、洗滌：將結晶后的料液過濾，并采用丙酮和水按1:0.6的質量配比混勻后洗滌濾餅，獲得阿瑞匹坦濕品；

Setp5.6，干燥：將阿瑞匹坦濕品進行真空干燥處理獲得阿瑞匹坦干品，真空度0.05Mpa，干燥溫度為40℃，干燥時間為12h，每隔一小時翻料一次；最后經粉碎、篩分、包裝獲得成品。

主要參考資料

[1]姚二華, 鄭銀燕, 林連興, 黃河澄, 梁平, & 吳發勝等. (2018). 阿瑞匹坦治療順鉑方案化療引起的嘔吐臨床分析. 重慶醫學, 47(9).

[2] 李愛潔, 陶海濤, 汪進良, 董偉偉, 李瑞新, & 胡毅. (2015). 阿瑞匹坦預防順鉑化療所致惡心和嘔吐的療效分析. 中國藥物應用與監測(2), 73-75.

[3] 黃魯眾, 張曉曄, 劉艷, 徐兆國, & 崔國元. (2015). 阿瑞匹坦聯合5-ht_3受體拮抗劑和地塞米松預防化療相關性惡心和嘔吐的meta分析. 現代腫瘤醫學(15), 2198-2203.