171228-49-2/泊沙康唑的說明書

背景及概述^[1-2]

隨著廣譜抗菌藥、腎上腺皮質激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑在臨床的廣泛應用，器官移植及導管技術的活躍開展，深部真菌感染的發生率呈上升趨勢。深部真菌感染的病原菌主要包括念珠菌、曲霉菌和隱球菌等。但近幾年白念珠菌有所減少，非白念珠菌和曲霉菌的比例有所升高。值得重視的是，一些以往不致病的少見菌種成為條件致病菌，且引起的感染呈上升趨勢。20世紀30年代發現了灰黃霉素，抗真菌藥物已經歷70多年的發展。

泊沙康唑能有效預防侵襲性真菌感染，目前，泊沙康唑注射劑型雖已獲得FDA批上市(2014年3月獲批)，但其主要預防性用藥的地位仍未改變。棘白素類藥物(卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈)抗真菌譜較三唑類和多烯類藥物窄，主要用于治療念珠菌感染，具有療效好且安全性顯著的優勢，但是非口服劑型是其一大劣勢。多烯類藥物(兩性霉素B及其脂質體)已不再是深部真菌感染治療的“金標準”藥物，多烯類藥物治療地位下降的主要原因是其顯著的不良反應。

作用機制^[3]

泊沙康唑通過抑制麥角固醇的生物合成而發揮其抗真菌活性。麥角固醇是真菌保持細胞膜的結構完整性和發揮一些膜相關性蛋白功能所必需的重要成分，也是真菌細胞周期中所必需的微量物質。泊沙康唑通過抑制真菌色素P45014α-去甲基酶而造成14α-甲基固醇等的堆積，使麥角固醇的合成受阻，其受阻的程度與試驗菌株的敏感性和泊沙康唑的劑量有關。白色念珠菌的突變株由于14α-去甲基酶的突變，對伊曲康唑(ITC)、氟康唑(FLC)、伏立康唑(VRC)耐藥，但對本品仍敏感。本品抑制煙曲霉菌、黃曲霉菌的甾醇生物合成比ITC更有效。

藥動學^[3]

對健康人群的藥動學進行研究，結果表明泊沙康唑在50～800mg劑量范圍內血漿濃度隨劑量的增加而成比例地升高，劑量>800mg時吸收達到飽和。單劑量口服400mg，bid，其Tmax為5～9h，在d10達穩態血藥濃度。d14的第1次和第2次用藥的Cmax分別為4150和3239ngmL-1，AUC12h為39206nghmL-1，AUC12～24h為33899nghmL-1。蛋白結合率為98%～99%。健康受試者單劑量和多劑量口服50～1200mg，其表觀分布容積為343～1341L。主要在肝臟代謝，在肝臟經過葡萄苷酸化轉化為無生物活性的代謝物。77%的藥物以原形從大便中排泄，約14%從尿中排泄。總體清除率為11.5Lh-1，t1/2β為31h。

特殊人群的藥動學：單劑量研究表明，慢性腎衰對泊沙康唑的藥動學無明顯影響，且受試者耐受良好。慢性腎衰、透析及病情的嚴重程度不影響泊沙康唑的蛋白結合率。因此，對慢性腎衰患者無需調整劑量。一項侵襲性真菌感染研究表明，受試者口服泊沙康唑800mgd-1，年輕患者(年齡≤18歲)血藥濃度(776ngmL-1)和成年人(年齡18～65歲)817ngmL-1相似。>65歲的老年人服用泊沙康唑后的血藥濃度和AUC略高于成年人，但無臨床意義。年齡、性別、種族等因素不影響泊沙康唑健康志愿者和HIV感染患者的藥動學。

食物對吸收的影響： 泊沙康唑與食物同服可使其吸收增加400%(P=0.001)，與抗酸劑同服其吸收可增加12%(P=0.352)。禁食其吸收增加15%(P=0.296)?；鞈覄┡c食物同服，AUC0～72h較片劑增加37%，與禁食用藥相比較，泊沙康唑與高脂肪食物同服其AUC0～72h增加4倍，與無脂肪的食物同服其AUC0～72h增加2.6倍。

適應癥

用于兩性霉素B或伊曲康唑難治的侵襲性曲霉病患者或不能耐受這些藥物治療的患者。

藥物相互作用^[3]

泊沙康唑是CYP3A4抑制劑，可能會與通過CYP3A4酶代謝的藥物產生相互作用，但對CYP如CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1無抑制作用。與他克莫司同服，可明顯升高后者的Cmax和AUC∞分別為121%，358%，P=0.001)。另外，與環孢素同服，后者清除率降低16%～33%。因此，泊沙康唑與上述2藥同服應根據血藥濃度調整劑量。利福布丁可使泊沙康唑的清除率增加2倍而使血藥濃度降低導致治療失敗。與苯妥英鈉、西米替丁同服，可使泊沙康唑的血藥濃度約降低50%和40%，因此，泊沙康唑應避免與上述藥物同服。臨床試驗結果認為，泊沙康唑與格列吡嗪、齊多夫定、拉米夫定、茚地那韋或利托那韋同服不需要調整劑量。

臨床研究^[1]

目前，艾沙康唑主要進行了3項III期臨床研究，分別為治療侵襲性曲霉感染的SECUＲE試驗、治療毛霉菌感染或腎功能不全患者曲霉感染的VITAL試驗以及治療侵襲性念珠菌感染的ACTIVE試驗。其中SECUＲE試驗的部分結果已有公布，而VITAL和ACTIVE試驗目前尚未有結果公布。SECUＲE試驗為一項全球多中心、隨機、雙盲的III期臨床試驗。試驗共招募了527例侵襲性曲霉菌感染的患者(平均年齡51歲、84%的患者為血液瘤患者、66%的患者中性粒細胞減少、20%的患者接受過造血干細胞移植)。

入組患者分別給予艾沙康唑每日1次給藥治療或伏立康唑每日2次給藥治療。對516人的意向性分析顯示，在主要療效終點-42d全因死亡率上，艾沙康唑(18.6%)不劣于伏立康唑(20.2%)，試驗達到非劣性終點；在安全性上，艾沙康唑明顯優于伏立康唑。治療相關的不良反應艾沙康唑明顯少于伏立康唑(42.4%vs59.8%)，治療相關的常見不良反應為惡心(27.6%vs30.1%)、嘔吐(24.9%vs28.2%)、發熱(22.2%vs30.1%)和腹瀉(23.7%vs23.2%)；另外，在肝膽(8.9%vs16.2%)、皮膚(33.5%vs42.5%)、眼(15.2%vs26.6%)等系統器官紊亂的發生率上，艾沙康唑也明顯少于伏立康唑。

制備^[1]

1）不對稱合成：以Ｒ-乳酸甲酯為起始原料，引入第1個手性中心。第2個手性中心通過不對稱環氧化反應合成。

2）手性拆分：制備方法包括多個路徑，首先以廉價原料合成消旋中間體(化合物a或b或c)。在關鍵工藝中加入拆分試劑(Ｒ-10-樟腦磺酸或S-10-樟腦磺酸)，結晶后獲得純的光學異構體中間體或終產物。

主要參考資料

[1] 抗真菌藥物艾沙康唑研究進展

[2] 泊沙康唑臨床應用研究進展

[3] 新型廣譜三唑類抗真菌藥泊沙康唑