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口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑枸櫞酸西地那非(商品名：萬艾可)的問世翻開了勃起功能障礙(ED)治療史的新篇章。自1998年3月美國食品與藥品管理局(FDA)批準枸櫞酸西地那非上市以來，對以該藥為代表的PDE5抑制劑的研究取得了很大進展。隨著西地那非原研專利到期，穩定高效的制備高純度的枸櫞酸西地那非并適合工業化生產是合成工作者的目標。
枸櫞酸西地那非為選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制環磷酸鳥苷的分解，增強一氧化氮依賴，由環磷酸鳥苷介導的肺血管擴張。除有直接擴張肺血管作用外，還可預防或逆轉血管重構。
1. 勃起功能障礙(ED) 目前國外對枸櫞酸西地那非用于勃起功能障礙(ED)的臨床研究相對規模較大，LewisR等人在全球超過2300萬ED患者接受枸櫞酸西地那非治療，相關的臨床試驗超過130項，參加者超過13000名。綜合結果顯示服用枸櫞酸西地那非(100mg)的患者中82%以上報告勃起功能改善，而安慰劑組只有24%。服用枸櫞酸西地那非患者和性伴侶的滿意度評分也明顯高于安慰劑組。臨床試驗證明，枸櫞酸西地那非對不同程度的ED、不同亞組的人群均有效。收集11項隨機雙盲、安慰劑對照、劑量可調整的試驗數據，共2267名患者來自不同亞組的人群。一般而言，藥物的療效很大程度上取決于患者合并情況的復雜程度及病情的嚴重程度。
2. 枸櫞酸西地那非用于肺循環高壓(PH)
肺循環高壓(PH)以肺血管阻力的進行性增高和預后差為特征，其確切發病機制尚不十分清楚，目前假設是肺動脈中層增生及內皮功能紊亂打破了血管中擴張物質和收縮物質的分泌平衡造成的，如一氧化氮(NO)和前列環素等擴張因子的分泌降低，而內皮素-1等血管收縮因子的過度表達。西地那非枸櫞酸鹽是一種高選擇性的PDE-5抑制劑。NO和磷酸二酯酶(PDE)-5抑制劑可以通過提高細胞內環鳥苷酸(cGMP)濃度來誘導肺血管舒張。最近研究提示，西地那非枸櫞酸鹽有望成為一種治療PH的藥物。其給藥方式簡單有效，全身副作用極低。
3. 枸櫞酸西地那非用于高原病的治療
西地那非可提高高原人體作業效率，具有增強機體抗疲勞和抗氧化的能力。張泉龍等人綜述了西地那非對高原人體生理的作用及其用于防治高原肺動脈高壓、高原肺水腫、高原低氧血癥，提高運動能力方面的研究進展。
4. 枸櫞酸西地那非用于婦女不孕癥
丘彥等人通過觀察枸櫞酸西地那非對不孕婦女子宮和卵巢動脈血流的影響。發現枸櫞酸西地那非治療后能改善子宮和卵巢的血供，有利于內膜的發育，提高人工授精的成功率。
有心力衰竭、冠心病正在服用硝酸酯類藥物的患者。有色素視網膜炎患者及對本品過敏者。
(1)長期使用有可能引起對藥物的依賴性。(2)本品可誘發和加重心血管疾病，有心力衰竭、冠心病、高血壓、低血壓患者應慎用本品。(3)本品可使眼內壓升高，青光眼患者慎用。(4)應用本品可能發生視覺異常，駕駛員和高空作業者慎用。
口服：1次50mg，于性生活前1小時服用。服用后0.5～4小時內有效，用量根據使用者不同情況而增減，一日劑量可于25～100mg之間調整，一日最多服1次。65歲以上老人、肝腎功能損害者(肌酐清除率<30ml/min)起始劑量以25mg為宜。
(1)約10%不等的患者出現頭痛、面部潮紅、心慌、皮疹、嗜睡、惡性腹瀉、鼻塞、背痛、關節痛、倦怠等，且與用藥劑量有關，劑量越大，出現幾率越高，癥狀越明顯。(2)視覺異常，約3%的患者可發生短暫視力模糊、視物色淡或光感增加等。(3)在原本已存在心血管危險因素的患者中，服用此藥后有過心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、腦出血、一過性腦缺血、高血壓的嚴重心血管事件。
以鄰乙氧基苯甲酰氯與4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺為起始物料，經縮合、環合、氯磺化、磺酰胺化、成鹽等一系列反應，制備枸櫞酸西地那非。
1）4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)的合成
1000mL反應瓶中，加入216g二氯甲烷及28g(0.13mol)4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽(2)，攪拌加入21.9g碳酸氫鈉，冷卻至5℃左右，滴加29g(0.16mol)鄰乙氧基苯甲酰氯(3)的120g二氯甲烷溶液。5～8℃反應3h，后升溫至80℃反應4h。加入130g水(保溫60℃以上)攪拌后靜置20min，得二氯甲烷層。轉入1000mL蒸餾瓶，減壓蒸干，加入26g乙酸乙酯于70℃泡洗1h，后10℃攪拌1h，離心，60℃干燥8h，得白色粉末產物39g，收率89%。
2）5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(5)的制備
250mL反應瓶中，加入66g乙醇及15g氫氧化鈉，攪拌加入35g(0.11mol)4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)，75℃回流反應6h，加入289g水轉移至1000mL燒杯中，用6mol·L-1濃鹽酸調pH至8.0(溫度不超過10℃)，攪拌1h，抽濾，濾餅75℃干燥10h，得淡黃色固體34.6g，收率96%。
3）5-［(2-乙氧基-5-氯磺酰基)苯基］-l-甲基-3-正丙基-l，6-二氫-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(6)的合成2000mL反應
瓶中，加入470g(4.08mol)的氯磺酸，控溫至-5℃左右，緩慢分批加入31g(0.10mol)5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(5)(控溫0℃以下)，25℃反應10h，后加入142g二氯甲烷，攪拌30min，得二氯甲烷稀釋反應液。2000mL反應瓶中，加入675g水和750g的二氯甲烷混合液，降至0℃左右，然后滴加上述二氯甲烷稀釋反應液，滴加過程中溫度控制在-10～-6℃，滴畢后保溫反應1h后，升溫到25℃，攪拌30min，靜置分得二氯甲烷層，112g5%的鹽酸溶液洗滌一次。60g無水硫酸鈉干燥3h(15～25℃)，濾過，減壓干燥得類白色固體28g，收率80%。
4）西地那非游離堿精品(7)的合成
上述500mL的反應瓶中，加入177g乙醇，攪拌并緩慢加入25g(0.25mol)N-甲基哌嗪，加畢后于20～25℃反應4h，60℃減壓回收乙醇至干，加入452g水，用17%碳酸鈉溶液調pH至8.0，攪拌30min，抽濾，75℃烘8h，得到類白色西地那非游離堿粗品。將粗品加入到241g甲苯中，于55～60℃攪拌1h，后冷卻至-5～0℃析晶，抽濾，55℃干燥6h，得西地那非游離堿精品35g，收率81%。
5）枸櫞酸西地那非(1)的合成
2000mL反應瓶中，加入520g甲醇、32g(0.07mol)西地那非游離堿精品(7)及12.5g(0.06mol)一水合枸櫞酸，回流反應1h，-5～0℃攪拌析晶，抽濾，55℃干燥6h，得枸櫞酸西地那非粗品。將粗品轉移至2000mL反應瓶中，加入400g乙醇及104g水，80℃攪拌20min，熱過濾，補加134g乙醇，15～20℃攪拌析晶，抽濾，乙醇淋洗，55℃干燥10h，得枸櫞酸西地那非38g，收率88%。
[1] 枸櫞酸西地那非臨床應用新進展
[2] 枸櫞酸西地那非及關鍵中間體合成工藝的改進
[3] 常用新藥精匯手冊
[4] 北京地區醫療機構處方集·西藥分冊