173829-09-9 / 拉米夫定酸的制備方法

背景及概述^[1]

拉米夫定(lamivudine)化學名為(2R，5S)?4?氨基?1?(2?羥甲基?1,3?氧硫雜環戊?5?基)?1H?嘧啶?2?酮，是一種新的核苷類抗病毒藥，適用于慢性乙型肝炎。拉米夫定能迅速抑制HBV復制，其抑制作用持續于整個治療過程。關于拉米夫定的文獻很多，主要集中在合成路線和異構體拆分方面。涉及拉米夫定的雜質控制方面，最新版的USP34拉米夫定質量標準中的規定為：相對保留時間為0.4的雜質限度為0.3%，相對保留時間為0.9的雜質限度為0.2%，其他單個雜質限度為0.1%。對相對保留時間0.9的雜質做了說明，而對相對保留時間0.4的雜質并未有專門的論述和規定限度；英國藥典2012版拉米夫定雖然對拉米夫定中可能含有的雜質進行了說明，但是在標準中僅以自身對照法對相對保留時間為0.36和0.91的雜質進行了限度控制，分別為主成分對照溶液的0.3%和0.2%。BP2012拉米夫定的質量標準(BritishPharmacopoeiaVolumeI&II，Lamivudine(Ph.Eur.monograph2217；Liquidchromatography(2.2.29)中指出拉米夫定產物中含有雜質A即(2R,5S)?5?(4?氨基?2?酮嘧啶?1(2H)?基)?1,3?氧硫雜戊環?2?羧酸(簡稱：拉米夫定酸)。

在現有技術中，通過將六甲基二硅氮烷、胞嘧啶與(2R，5S)?((1R，2S，5R)?2?異丙基?5?甲基環己基)5?乙酰氧基?1,3?氧硫雜戊環?2?甲酸酯在溶劑中反應，得到5S?胞嘧啶?1’?基?1,3?氧硫雜環戊烷?2?羧酸?(1’R，2’S，5’R)薄荷酯，然后與磷酸鹽、硼氫化鈉反應，得到所述拉米夫定粗產物。現有技術中合成的拉米夫定粗產物中通常含有雜質A[即(2R,5S)?5?(4?氨基?2?酮嘧啶?1(2H)?基)?1,3?氧硫雜戊環?2?羧酸(簡稱：拉米夫定酸)]，該雜質難以通過分離或提純方法(例如通過重結晶法)從產物中除去。因此控制拉米夫定粗產物中雜質A拉米夫定酸的含量成為目前的一個難題。

制備^[1]

拉米夫定雜質A拉米夫定酸的制備：在250ml圓底燒瓶中加入甲醇?水溶液(1:1)100ml，加入25%氫氧化鈉水溶液50ml，5S?胞嘧啶?1’?基?1,3?氧硫雜環戊烷?2?羧酸?(1’R,2’S,5’R)薄荷酯(CME)20g，于25℃條件下攪拌反應5h，待溶液澄清，停止反應，用二氯甲烷萃取，除去有機相，收集水相，于0～5℃攪拌條件下用稀鹽酸溶液調節PH至3～4，攪拌約20分鐘后，析出淡白色固體，抽濾，用水洗滌，干燥后重結晶得到白色結晶性粉末拉米夫定雜質A，即：4?氨基?1?(2R,5S)?2?(羥甲基?1,3?氧硫雜環?5?基)嘧啶?2(1H)?酮(簡稱：拉米夫定酸)，HPLC純度>98%。

主要參考資料

[1] CN201210231945.5拉米夫定的制備方法