175865-59-5 / 纈更昔洛韋鹽酸鹽

背景及概述^[1][2]

鹽酸纈更昔洛韋(valganciclovir hydrochloride)，化學名為( S) -2- 氨基-3- 甲基丁酸2-[ ( 2- 氨基-1，6- 二氫-6- 氧代-9H- 嘌呤-9- 基) 甲氧基]-3-羥基丙酯鹽酸鹽，是瑞士羅氏公司研發的口服抗巨細胞病毒(CMV) 感染藥物，2001 年5 月經美國FDA 批準上市。臨床用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS) 患者因感染CMV 所致急性視網膜炎，2003 年5 月擴大了其適應證，用于預防和治療器官移植者繼發CMV 感染。

該藥是更昔洛韋(ganciclovir)的前體藥物，是一種活性更昔洛韋纈氨酸酯，口服后可在腸道和肝臟細胞中被磷酸酯酶迅速水解成更昔洛韋，其抗病毒譜和作用機制類同于更昔洛韋，但是它的生物利用度卻比更昔洛韋顯著提高，其口服吸收的生物利用度為62.4 %，是更昔洛韋的10 倍，而毒性卻大大降低。近年來，更昔洛韋保持較高的市場份額，自2002 年起一直名列抗病毒藥品市場銷售額第二位。若能研究出纈更昔洛韋的生產工藝，則勢必會取代更昔洛韋的市場地位，具有廣闊的市場前景。

結構

藥理作用^[3]

纈更昔洛韋是DNA多聚酶抑制劑。其口服后在腸粘膜細胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韋，因此其藥效學特性即更昔洛韋的藥效學特性。更昔洛韋在病毒內和細胞內酶磷酸化作用下生成三磷酸更昔洛韋，后者與三磷酸脫氧鳥苷(dGTP)競爭作為病毒DNA 多聚酶的底物，因此抑制病毒DNA 的合成，從而產生抗CMV 活性。更昔洛韋的體外抗CMV 活性為阿洛韋的26 倍，其IC50為0 .6 ～4 .9 μmol·L-1 ，平均2 .7 μmol·L-1 。

臨床評價^[3]

一項隨機、非盲研究比較了纈更昔洛韋和更昔洛韋誘導治療新感染的AIDS 相關CMV視網膜炎的有效性。160 例病人隨機口服纈更昔洛韋900 mg 或靜注更昔洛韋5 mg·kg-1 ，bid ，3 w k 后改為qd ，再治療1 w k 。4 w k 后所有病人口服纈更昔洛韋(900 mg ，qd)進行維持治療。治療前各組病人的CD+4 細胞計數和高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)情況均相似。

誘導治療的第1 終點為治療4 wk 時CMV 視網膜炎病情進展，第2 終點為CMV 視網膜炎進展時間和取得滿意療效。口服纈更昔洛韋組和靜注更昔洛韋組，CMV 視網膜炎病情進展的病人數相似，均為10 %。口服纈更昔洛韋組比靜注更昔洛韋組的病情進展中位時間長，分別為160 d 和125 d ，而病情進展平均時間相似，分別為226 d 和219 d 。口服纈更昔洛韋和靜注更昔洛韋誘導治療4 w k 時取得滿意療效的比例相似，分別為72 %和77 %。治療開始和治療4 wk 時CD+4 細胞計數、CD+4 細胞計數增值和HAART 等亞組數據分析表明，纈更昔洛韋和更昔洛韋的療效相似。

適應癥及常用劑量^[4]

包裝：0.45g/片。

CMV視網膜炎：誘導期，900mg，po，q12h，療程3 周。維持期，900mg，po，qd，直至免疫重建(連續3～6個月CD₄>150/μL，眼科檢查證實病變穩定)。

胃腸道CMV病：900mg，po，q12h，療程3～6周(病情嚴重或復發時考慮維持治療)。

接受腎臟、心臟和腎臟—胰腺聯合器官移植的CMV感染高危患者的預防：900mg，po，qd，自移植10天內開始，直至移植后100天。

禁忌證^[4]

對纈更昔洛韋、更昔洛韋或藥品中任何其他成分有過敏反應者禁用。嚴重粒細胞缺乏(ANC<500/μL)、血小板減少(<25 000/μL)、貧血(血紅蛋白<80g/L) 及腎衰竭者禁用。

副作用^[4]

常見可逆性粒細胞減少(對G-CSF反應好)、血小板減少、腹瀉、惡心。偶見貧血、發熱、皮疹、頭痛、頭暈。罕見肝毒性、抽搐。

注意事項^[4]

鹽酸纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物，口服后迅速轉化成更昔洛韋，需與食物同服。用藥期間需監測血象；外周血中性粒細胞計數<500/μL停藥或加用G-CSF； 外周血血小板計數<25 000/μL或血紅蛋白<80g/L考慮停藥；有中樞神經系統副反應者避免駕駛汽車和操作機械。

藥物相互作用^[4]

由于纈更昔洛韋迅速且完全轉化為更昔洛韋，因此與更昔洛韋有相互作用的藥物與纈更昔洛韋也有相互作用，包括骨髓抑制劑、腎毒性藥物、丙磺舒(probenecid)、齊多夫定(zidovudine)和去羥肌苷(didanosine)等。

骨髓抑制劑與更昔洛韋合用能增加后者的血液毒性，如齊多夫定、MMF 或硫唑嘌呤(azathioprine)與纈更昔洛韋合用，使中性粒細胞減少和貧血等不良反應增加；腎毒性藥物損害腎功能，使更昔洛韋的體內消除減慢，藥物蓄積，毒性增加；丙磺舒和其他腎排泄藥物能降低更昔洛韋的清除率，也導致其毒性增加；更昔洛韋可顯著增加去羥肌苷的生物利用度(22 %～110 %)，應密切觀察后者引起的毒性反應。

制備^[1]

2 與三苯基氯甲烷在縛酸劑存在下對氨基和羥基進行保護，可得到3 種取代物，利用其性質差異，將反應液冷卻后抽濾可除去難溶的三取代物；濾液倒入水中，去除易溶于水的一取代物，過濾并多次洗滌得到二取代物3，純度98.1％。3 再與N- 芐氧羰基-L- 纈氨酸縮合制得4，替換文獻中不易得到的(S)-3- 芐氧羰基-4- 異丙基-2，5- 噁唑烷二酮。

4在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中脫除三苯甲基得5，用二氯甲烷替換了價格較貴的2，2，2- 三氟乙醇。5溶于甲醇，加鹽酸和10％鈀炭，通入氫氣常壓氫化，最后經異丙醇和水重結晶得到鹽酸纈更昔洛韋。改進后鹽酸纈更昔洛韋的總收率為34％，反應條件溫和，操作簡便，成本降低，適合工業化生產。

主要參考資料

[1] 鹽酸纈更昔洛韋的合成

[2] 新型抗病毒藥物纈更昔洛韋的合成綜述

[3] 口服抗病毒新藥—纈更昔洛韋

[4] 協和抗感染手冊