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【藥品名稱】
通用名稱：安立生坦片
商品名稱：凡瑞克 VOLIBRIS
英文名稱：Ambrisentan tablets
漢語拼音：An Li Sheng Tan Pian
【成份】
化學名稱：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸
化學結構式：
分子式：C22H22N2O4
分子量：378.42
【性狀】
5mg片為粉紅色雙凸的方形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"K2C"；
10mg片為深粉紅色雙凸的橢圓形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"KE3"
【用法用量】
本品應由有治療肺動脈高壓豐富經驗的醫生決定是否開始本藥治療，并對經驗的醫生決定是否開始本藥治療，并對療過程進行嚴格監測。
1.成人劑量
起始劑量為空腹或進餐后口服5mg每日1次；如果耐受則可考慮調整為10mg每日1次。
藥片可在空腹或進餐后服用。不能對藥片進行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動脈高壓患者中進行過高于10mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進行肝功能的監測（見【注意事項】部分）。
2.育齡期女性
女性只有在妊娠測試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結扎術或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應該每月進行妊娠測試。
3.已存在肝臟損害
目前尚無關于已存在的肝損害對安立生坦藥代動力學影響的研究。因為體內和體外證據都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預計會對安立生坦的藥代動力學產生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用凡瑞克。目前沒有關于凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中應用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會升高。
4.肝轉氨酶升高
其它內皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關。對于開始服用凡瑞克后發生肝損傷的患者，應全面調查其肝損傷的誘因。如轉氨酶升高>5x ULN 或轉氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用凡瑞克。
5.與環孢素A合用
與環孢素A 合用時，凡瑞克的劑量應控制在 5 mg 每日一次以內。
【不良反應】
臨床試驗經驗
凡瑞克的安全性數據來自兩項在肺動脈高壓患者中開展的為期12周的安慰劑對照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四項在483名肺動脈高壓患者（每日一次服用劑量分別為1、2.5、5、或10mg）中開展的安慰劑對照研究。在這些研究中，受試者與凡瑞克接觸的時間為1天到4年不等（N=418接觸至少6個月，N=343接觸至少1年）。
在ARIES-1和ARIES-2中，總共261名患者每日一次服用劑量分別為2.5、5、或10mg的凡瑞克，而132名患者服用安慰劑。在接受凡瑞克治療的患者中不良事件發生率＞3%，明顯高于安慰劑組（見下表）。
注意：這個表格包括了所有在本藥治療組中發生率>3%并且高于安慰劑組的不良事件，而且這些事件在本藥治療組和安慰劑組中發生率的差別≥1%。
大多數藥物不良反應為輕至中度，僅有鼻充血呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，本藥治療組中僅有少數患者發生的不良事件與肝功能檢測有關。
僅有少數幾種藥物不良反應的發生率在不同年齡和性別的患者中發生率有顯著差異。年輕患者中（<65歲），本藥治療組的外周性水腫發生率（14% ；29/205例）和安慰劑組（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（>65歲），本藥治療組（29% ；16/56例）的外周性水腫發生率高于安慰劑組（4% ；1/28例）。此類亞組分析的結果必需進行謹慎的解釋。
在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組因為不良事件（與肺動脈高壓不相關）而中斷治療的發生率（2% ；5/261例）與安慰劑（2% ；3/132例）相近。在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組中嚴重不良事件（與肺動脈高壓不相關）的發生率（5% ；13/261例）與安慰劑組（7% ；9/132例）相近。
上市后經驗
下述不良反應是在凡瑞克獲得批準上市后的臨床使用過程中發現的：肝轉氨酶升高（常見）、肝損傷、自身免疫性肝炎，液體潴留（見【注意事項】部分），心衰（與液體潴留相關），超敏反應（如血管性水腫、皮疹、瘙癢），貧血（需要輸血），眩暈， 呼吸困難，惡心、嘔吐，以及虛弱、疲勞，低血壓。
上市后已有報告需輸注血細胞的貧血病例。10 mg 凡瑞克劑量下，血紅蛋白降低（貧血）的發生頻率較高。在為期 12 周的安慰劑對照III 期臨床研究中，凡瑞克組患者的平均血紅蛋白濃度降低，且早在第 4 周便檢出（降低0.83 g/dL），在隨后 8 周內較基線的平均改變量似乎保持穩定。凡瑞克組共 17 例患者（6.5%）的血紅蛋白較基線降幅≥15%，且低于正常值下限。
在使用凡瑞克治療過程中，有報道發生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原因不明的肝損傷。但這種不良反應發生的概率尚未知。
因為這些自發報告的反應來自規模大小不確定的人群，因此不可能估算出非常可靠的發生率、或確定一個與藥物接觸相關的因果關系。
【禁忌】
1.妊娠分級 X
在妊娠婦女中應用凡瑞克可能會導致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day時有致畸作用；目前沒有關于更低劑量的研究。在兩個種屬動物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關于在妊娠婦女中應用凡瑞克的數據。
凡瑞克禁用于確實或可能已經懷孕的婦女。如果在妊娠期間應用該藥，或在應用該藥的過程中懷孕，患者應該被告知可能會對胎兒產生的危害。
對于有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1 個月內都應該使用兩種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結扎術或選擇使用T 型銅380AIUD或LNg 20 IUS 進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。并建議用藥期間，每個月復查妊娠試驗，直至停止治療后4周。
特發性肺纖維化（IPF）
特發性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發性肺動脈高壓患者禁用安立生坦。
重度肝功能損害
對安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。
【注意事項】
本品應由有治療肺動脈高壓豐富經驗的醫生決定是否開始本藥治療，并對治療過程進行嚴格監測。處方本品之前應當閱讀本品的醫學信息手冊，并告知患者服用本品的注意事項。開始本品治療之前，患者應當先閱讀本品的醫學信息手冊（給患者部分）。
尚未在足夠數量的患者中進行研究以權衡本品治療 WHO I 級肺動脈高壓的獲益和風險。尚未在WHO IV 級肺動脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。
育齡婦女：在開始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進行妊娠檢測。在發藥前確認是否完成了妊娠檢測。如在服用本品期間或停藥后30 天內懷孕，與處方醫師聯系。
潛在的肝臟損害
應用內皮素受體拮抗劑（ERAs）可見肝酶升高。因此在開始凡瑞克治療前應監測肝功能。如果轉氨酶（谷丙轉氨酶，ALT 或谷草轉氨酶，AST）大于正常值上限的3 倍，則不推薦使用凡瑞克。
另外推薦每月進行肝功能監測。如果患者出現臨床顯著的轉氨酶升高或者出現轉氨酶升高并伴隨其他肝損傷的體征或癥狀（如黃疸），則應立刻停止凡瑞克治療。
如果患者無肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用凡瑞克。
已知肺動脈高壓(PAH)患者會發生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發性肺動脈高壓（IPAH）患者經常產生自身抗體。已報告多例使用凡瑞克時發生了自身免疫性肝炎（包括可能的基礎自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚凡瑞克在這些事件中的作用。
因此，當單獨使用凡瑞克或與其他已知與肝損傷有關的藥品合用時，應監測肝損傷的癥狀并慎重使用，因為尚不清楚凡瑞克與這些藥物是否有疊加效應。肺動脈高壓(PAH)患者在開始凡瑞克治療前和治療過程中，應優化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應停用凡瑞克。
血液學改變
在應用內皮素受體拮抗劑（包括凡瑞克）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細胞壓積下降，也有一些導致貧血，有時需要輸血的情況出現。這些指標的下降出現在開始凡瑞克治療后的前幾周，之后則保持穩定。在為期 12 周的安慰劑對照研究中，接受凡瑞克治療的患者在治療結束時的血紅蛋白與基線時相比平均下降 0.8g/dL。在 3 期關鍵臨床研究的長期開放延長研究，為期4 年凡瑞克治療期間，血紅蛋白濃度與基線時相比平均下降 0.9 ~ 1.2 g/dL。
有7%接受凡瑞克治療的患者（其中 10%的患者每日劑量為 10mg）出現血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15%，并且絕對值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4%的患者發生此類情況。目前尚不清楚導致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
應在開始凡瑞克治療前、開始治療后第 1 個月、以及隨后定期檢測血紅蛋白。
如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用凡瑞克治療。如果患者在治療過程中出現有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應考慮停止凡瑞克治療。
液體潴留
外周性水腫是內皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應，同時它也是肺動脈高壓和肺動脈高壓惡化的臨床結果。在安慰劑對照研究中，與安慰劑組相比，接受5 或10mg 凡瑞克治療的患者外周性水腫的發生率更高（見【不良反應】部分）。大部分水腫的嚴重性為輕至中度，且在老年患者中的發生率和嚴重度更高。
此外，目前已有關于肺動脈高壓患者在使用凡瑞克治療后的幾周內發生液體潴留的上市后報告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因為心功能衰竭失代償而需要住院治療。如果患者之前出現過體液超負荷，則應在使用凡瑞克之前進行適當的臨床處理。
如果有臨床意義的液體潴留進一步發展（伴或不伴體重增加），應該開展進一步的評估以明確病因（如凡瑞克或潛在心衰），在必要的時候進行特殊治療或中斷凡瑞克治療。
精子計數下降
為期6個月的另一種內皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評估了藥物對睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能Ⅲ級和Ⅳ級肺動脈高壓并且基線精子計數正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個月后，有25%的患者精子計數下降了至少50%。其中一名患者在3個月時發生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測的精子計數仍然很低。停止波生坦治療后兩個月，精子計數恢復到基線水平。在22名完成6個月治療的患者中，精子計數維持在正常范圍內，并且沒有觀察到精子形態、精子活動力、或者激素水平的變化。根據這些關于內皮素受體拮抗劑的發現和臨床前數據，不能排除如凡瑞克類的內皮素受體拮抗劑會對精子發生產生不良效應。
肺靜脈閉塞性疾病
如果患者在接受血管擴張藥（如內皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現急性肺水腫，則應考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應停用本品。
輔料：
安立生坦片含有一水乳糖，有罕見的半乳糖耐受遺傳問題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥；安立生坦片含有阿洛拉紅鋁色淀（E129），其可能導致過敏反應。