179324-69-7 / 硼替佐米的藥理學(xué)

硼替佐米（INN名稱：Bortezomib，原代號(hào)名PS-341），千禧制藥定商品名為Velcade，臺(tái)灣的正式商品名為萬(wàn)科，中國(guó)大陸的正式商品名為萬(wàn)珂，硼替佐米是其主成分，是一種癌癥治療藥物，是全球第一個(gè)合成的蛋白酶體抑制劑，可延緩、停止及治療多發(fā)性骨髓瘤和被套細(xì)胞淋巴瘤惡化的情況，屬于標(biāo)靶治療的新型抗癌藥。對(duì)蛋白酶體的抑制作用是可逆的，所以有可控管的及可預(yù)測(cè)的用藥安全性為其最大優(yōu)勢(shì)。

歷史

萬(wàn)珂于1995年由美國(guó)一家制藥公司Myogenics公司（后來改名為ProScript）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，并由美國(guó)國(guó)家癌癥研究機(jī)構(gòu)贊助下，首先被研發(fā)出的藥物代號(hào)為PS-341，這個(gè)藥物是用于抑制蛋白酶體（proteasome），進(jìn)而干擾細(xì)胞內(nèi)NF-κB訊號(hào)傳導(dǎo)途徑。由于NF-κB在腫瘤細(xì)胞內(nèi)扮演著腫瘤血管生成的重要角色，干擾NF-κB活化的過程，間接或直接促成腫瘤細(xì)胞的死亡。由于研發(fā)過程資金短缺，Myogenics公司在1999年5月被Leukosite公司買下。

1999年10月Leukosite公司又被Millennium Pharmaceuticals（千禧年藥品公司）收購(gòu)，千禧年藥品公司并與美國(guó)嬌生公司合作繼續(xù)發(fā)展PS-341。在這樣的情況下，萬(wàn)珂在公司受到重視的機(jī)會(huì)相對(duì)降低。直到有第一批臨床受試者接受萬(wàn)珂治療多發(fā)性骨髓瘤后達(dá)到完全恢復(fù)狀態(tài)，且四年后仍然存活著。這個(gè)令人為之振奮的成果改變了萬(wàn)珂在公司的地位。之后的臨床研究指出，一群對(duì)治療沒有反應(yīng)或已經(jīng)復(fù)發(fā)的骨髓瘤病患，接受萬(wàn)珂的治療，有35%對(duì)萬(wàn)珂有反應(yīng)，而且其中有10%的患者屬于完全或接近完全的緩解（非常有效）。如此的反應(yīng)率具有高度意義，因?yàn)楹笃诩膊〉幕颊呋驅(qū)ζ渌委煙o反應(yīng)的多發(fā)性骨髓瘤患者，有完全緩解的很罕見。鑒于兩個(gè)第二期臨床試驗(yàn)的證據(jù)顯示，PS-341確實(shí)具備持續(xù)性的療效反應(yīng)，促使美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2003年5月快速審查通過準(zhǔn)許其用于治療已接受過至少兩種處方而表現(xiàn)出疾病惡化的多發(fā)性骨髓瘤，之后更進(jìn)一步同意使用于所有多發(fā)性骨髓瘤病人。

藥理學(xué)

著重于藥物和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB關(guān)系的原因，是因?yàn)镹F-κB的活性在大部分免疫細(xì)胞以及癌細(xì)胞中很活躍，會(huì)啟動(dòng)許多與細(xì)胞周期及抗凋亡因子產(chǎn)生有關(guān)的基因。在正常情況下細(xì)胞內(nèi)多余的NF-iκB會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中和另一種抑制性蛋白質(zhì)iκB結(jié)合，而無法進(jìn)入細(xì)胞核中表現(xiàn)其功能。但在癌細(xì)胞中，受到磷酸化的iκB會(huì)和泛素（ubiquitin）結(jié)合而被蛋白酶體所辨識(shí)及分解，因此NF-κB就可以進(jìn)入細(xì)胞核中，進(jìn)一步啟動(dòng)許多與細(xì)胞周期進(jìn)展及抗凋亡因子產(chǎn)生有關(guān)的基因，使腫瘤細(xì)胞得以增殖。但當(dāng)使用蛋白解體抑制劑（bortezomib）抑制蛋白酶體的功能后，減少iκB被蛋白解體破壞的程度，因此在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的NF-κB就會(huì)一直處于和iκB結(jié)合的狀態(tài)，無法進(jìn)入細(xì)胞核中發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄功能，因而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并促進(jìn)其死亡。

處方成分及含量

可供靜脈和皮下注射使用。每個(gè)單次劑量小瓶含有Bortezomib 3.5 mg無菌凍晶干燥粉末，及35 mg非活性成分甘露醇。臺(tái)灣全民健保給付條件 有以下情形者，在臺(tái)灣可使用全民健保給付萬(wàn)珂進(jìn)行治療：萬(wàn)珂可合并其他癌癥治療藥品使用于多發(fā)性骨髓瘤病人。 被套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）病人。

用法用量

限由醫(yī)師使用。病人接受一個(gè)為期三周的療程，在第1、4、8、11天接受1.3 mg/m2/dose的萬(wàn)珂，以3~5秒的時(shí)間靜脈注射給藥，經(jīng)由周邊或中央靜脈導(dǎo)管，再以0.9%注射用氯化鈉溶液沖洗;或由皮下注射給藥。之后休息10天，再進(jìn)行另一個(gè)治療周期，依據(jù)病患對(duì)藥物的反應(yīng)程度而定，有54%的病人至少需接受萬(wàn)珂兩個(gè)療程（約1.2個(gè)月）之后可看到初始反應(yīng)，總療程為8個(gè)周期 （約6個(gè)月）。連續(xù)的萬(wàn)珂劑量至少須間隔72個(gè)小時(shí)。