181695-72-7/代他考昔的制備方法和臨床應用研究

背景及概述^[1]

代他考昔又叫伐地考昔-Valdecoxib(SC-65872,Bextra)，是由Pharmacia/輝瑞公司共同開發研制的一種非甾體抗炎藥，屬于新型環氧合酶2(COX-2)抑制劑，它具有強效抗炎和鎮痛作用。2001年，美國FDA批準伐地考昔正式上市，并允許將其用于治療骨關節炎、類風濕性關節炎和原發性痛經的癥狀。至2004年，伐地考昔的年銷售額已達到13億美元。

制備^[1]

1)在氮氣保護的燒瓶中，將58g丙酮和78.1g吡咯烷依次溶于500ml苯中，在125℃的溫度條件下加熱回流1小時，再旋轉蒸發除去苯；

2)將30.6g磷酰氯溶于200ml三乙胺，然后在冰浴條件下緩慢加入119.3g氯仿形成混合液，將上述混合液、207g1-硝基乙基苯、400ml三乙胺依次加入步驟S1中，在冰浴條件下攪拌1小時，然后移去冰浴，升溫至25℃，加入256.8g對甲苯磺酰胺，再繼續攪拌5小時形成反應液；

3)將反應液倒入分液漏斗中，用1L水洗滌，再用6N鹽酸洗滌氯仿層，最后用5％氫氧化鈉水溶液洗滌；

4)用無水硫酸鎂干燥，過濾；以及

5)用旋轉蒸發器除去溶劑，并在真空下蒸餾產物，得到所述代他考昔。

得到的代他考昔質量為302.18g，純度為99.538％，產率為95.7％。

臨床應用研究^[2]

黃靜等人探討了代他考昔抑制人鼻咽癌CNE-2細胞增殖和增強其放射增敏的作用。方法根據實驗設計的處理情況將CNE-2細胞分為6組:對照組（DMSO）、順鉑組（50μmol/L）、代他考昔組（50μmol/L）、代他考昔+順鉑組（50μmol/L代他考昔+50μmol/L順鉑）、Wortmannin組（1μmol/L）和代他考昔+Wortmannin組（50μmol/L代他考昔+1μmol/L Wortmannin）（n=8）。采用MTT法檢測CNE-2細胞的生長情況;Hoechst法檢測細胞凋亡指數;流式細胞儀檢測細胞周期;平板集落形成實驗檢測放射增敏效應;Western blot檢測COX-2、Akt、p-Akt（Ser473）、NAG-1蛋白水平。結果①單純50μmol/L代他考昔處理可升高CNE-2細胞的增殖抑制率和凋亡指數、增強細胞的放射增敏,導致細胞G0/G1期增加、S期降低,COX-2、p-Akt、p-Akt/Akt降低,NAG-1蛋白水平上升,與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05）;②與50μmol/L順鉑或1μmol/L Wortmannin（PI3K抑制劑）聯合使用可增強其影響細胞周期、增殖抑制及放射增敏作用（P<0.05）,且細胞G2/M期也降低;③50μmol/L順鉑處理不影響COX-2蛋白、Akt、p-Akt（Ser473）、NAG-1蛋白水平,與代他考昔聯用不影響代他考昔對以上蛋白水平的改變（P>0.05）;④1μmol/L Wortmannin可降低p-Akt、p-Akt/Akt,升高NAG-1水平,與代他考昔聯用可增強代他考昔對p-Akt、p-Akt/Akt、NAG-1的改變作用。結論代他考昔可能通過降低COX-2和PI3K/Akt/NAG-1來抑制人鼻咽癌CNE-2細胞的增殖、促進其凋亡及放射增敏。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201911031811.7 一種代他考昔及其合成方法

[2]黃靜,梅家轉,劉桂舉,臧利娜.代他考昔對人鼻咽癌CNE-2細胞增殖的抑制及放射增敏作用[J].第三軍醫大學學報,2012,34(21):2176-2180.