181695-72-7/伐地昔布的應用

背景及概述^[1][2]

伐地昔布既是帕瑞昔布鈉合成的關鍵中間體，也是其主要水解產物，是帕瑞昔布鈉有關物質檢查中的主要雜質。帕瑞昔布為非甾體抗炎藥，是高選擇性 COX-2抑制劑伐地昔布的酰胺前體化合物(水溶性前體)，靜脈給藥后迅速被羧酸酯酶水解成伐地昔布，進而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。

檢測^[2]

伐地昔布、帕瑞昔布兩者結構及合成路線均極為相似，帕瑞昔布有關物質為起始物料S、雜質A、B、C、D、E、F、G、H、I、J，伐地昔布有關物質為起始物料S、雜質A、B、C、D、F、G、H、I、J，僅缺少雜質E一種(見表1)。因此，帕瑞昔布有關物質的檢測方法可以同時用于伐地昔布的有關物質檢測。

表1：

CN201410646803.4公開了一種伐地昔布/帕瑞昔布有關物質 的RT-HPLC檢測方法，包括下列步驟：

b)配置分析溶液

用體積比1:1為甲醇-水或乙腈-水混合溶液溶解樣品，制成分析溶液；

b)色譜條件

色譜柱為反相色譜柱，以磷酸鹽溶液-有機相的混合液為流動相，所述的有機相為甲醇或乙腈；采用等度或梯度洗脫方法，流速為0.8-1.2ml/min；柱溫為30-50℃，檢測波長為210-220nm；

c)上機測定

舉例：

(1)儀器與色譜條件

高效液相色譜儀：Agilent1260高效液相色譜系統(tǒng)及工作站；

色譜柱：苯基柱(SUPELCOSILLC-DP250*4.6mm，5μm)；

配制0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液，用磷酸調節(jié)pH值至3.0為水相，流動 相中水相-甲醇的比例為52:48，設置流速為1.0ml/min，檢測波長為215nm， 柱溫為40℃。

(2)實驗步驟

分別取帕瑞昔布鈉、間位帕瑞昔布(G)、帕瑞昔布同分異構體(F)、 伐地昔布、間位伐地昔布(D)、伐地昔布同分異構體(C)、水解雜質(A)、 二取代雜質(B)、二聚體雜質(H)、乙酰化雜質(E)、伐地昔布酸乙酯 (J)、起始物料S、S同分異構體(I)適量，用甲醇-水(1:1)溶解并稀釋 制成每1ml中約含伐地昔布、帕瑞昔布、起始物料S各0.2mg及其他雜質 各2μg的混合溶液，作為分析溶液；

取上述分析溶液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結果見附圖1，可以看出在該條件下伐地昔布、帕瑞昔布主峰可以和其他雜質峰完全分離。

制備^[3]

一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布的方法，該方法包括以下步驟：

1)將3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中與乙酸銨進行接觸反應，反應結束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調節(jié)pH至6～7，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基異惡唑；

2)將步驟1)得到的5-甲基-3,4-二苯基異惡唑與氯磺酸攪拌反應，然后加入陰離子交換樹脂，滴入飽和氯化銨，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地昔布；

具體實施例如下：

一、5-甲基-3,4-二苯基異惡唑的制備：

將3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)與乙酸銨30.8g(400mmol)加入到裝有30ml乙酸的燒瓶中，65℃接觸反應1小時，反應結束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調節(jié)pH至7，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基異惡唑20.6g，收率為87.5％，純度99.67％。

二、伐地昔布的制備

將上步得到的5-甲基-3,4-二苯基異惡唑2.4g(10mmol)與氯磺酸2.3g(20mmol)0～5℃攪拌反應40分鐘，然后加入陰離子交換樹脂0.7g(30％)，溫度升至20℃，滴加飽和氯化銨15.6g(70mmol)，反應結束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地昔布2.93g，收率為93.5％，純度99.87％。

應用^[3]

用于帕瑞昔布的制備：

將伐地昔布3.1g(10mmol)與三乙胺3g(30mmol)和丙酸酐3.3g(25mmol)混合在20℃二氯甲烷中反應，反應結束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃縮，乙醇溶解，5～10℃析晶，過濾，干燥得帕瑞昔布3.4g，收率為92.4％，純度99.81％。

主要參考資料

[1]許瑞,張建杰.帕瑞昔布鈉主要降解雜質-伐地昔布的HPLC測定方法研究[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志,2014,24(19):2785-2786+2790.

[2]CN201410646803.4 一種伐地昔布/帕瑞昔布有關物質的RT-HPLC檢測方法

[3]CN201610352478.X 一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布的方法