1821-12-1 / 苯丁酸的應用

背景及概述^[1][2]

尿素循環是一種代謝過程，通過該代謝將人體的氮排出，有6種酶參與該過程，任何一種酶出現缺陷都會使該代謝過程紊亂，導致多余的氮(以氨形式)潴留體內。所述6種尿素循環障礙為：氨基甲酰磷酸合成酶缺乏疾病；N-乙酰谷氫氨酸合成酶缺乏疾病；鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏疾病；精氨基琥珀酸合成酶缺乏疾病；精氨基琥珀酸裂解酶缺乏疾病和精氨酸酶缺乏癥。如果新出生的嬰兒在尿素循環過程中這些罕見酶缺乏癥中的一種，并且酶缺乏嚴重的話，則會導致嬰兒昏迷或出生幾天內死亡。

苯丁酸鈉(Sodium Phenylbutyrate)在體內可迅速代謝成苯乙酸鹽，可與谷氨酸和氨結合生成苯乙酰谷酰胺，通過腎臟排泄，是含氮廢物排泄的一個途徑，其可使過高的血氨水平和血谷氨酸濃度下降，以形成苯乙酰谷酰胺的顯示增加含氮廢物的排泄。1996年5月13日，美國FDA通過快速通道批準其用作輔助治療因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸氨甲酰基轉移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿酸循環紊亂導致的高氨血癥，商品名為Buphenyl，同時被FDA授予罕見藥物地位。

苯丁酸鈉由美國Ucyclyd Pharma公司原研生產，劑型為片劑和顆粒劑，在美國、歐盟等多國廣泛用于新生兒、嬰幼兒、兒童及成年人尿素循環障礙的治療。此外，國外正對苯丁酸鈉作為一種誘導分化惡性腫瘤的新藥進行研究，研究表明，其對膠質瘤、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤以及化學預防方面都有明顯作用，是一種潛在的高效、低毒、廣譜誘導分化新藥。

截至目前，苯丁酸鈉被批準的劑型及適應癥仍僅為片劑和顆粒劑，用于尿素循環障礙的輔助治療。苯丁酸鈉由苯基丁酸在水中或有機溶劑中與氫氧化鈉反應成鈉鹽而制備得到，可見，苯丁酸鈉的制備，其難點在于獲得高純度(99.9％)產品，最好不含標準規定之外的雜質。苯丁酸鈉本身的重結晶除雜質效果不好，需要使用高純度的苯基丁酸(99.9％)成鈉鹽獲得高純度的苯丁酸鈉。因此為了獲得高純度的苯丁酸鈉，需要提供高純度的原料苯基丁酸。

結構

應用^[2]

4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid，4-PBA)是一種低分子量脂肪酸，由芳香環和丁酸組成。現有研究報道了4-苯基丁酸的一些應用方法，例如：(1)作為氨螯合劑，其片劑或粉末通過口服或鼻胃管插管用于臨床治療尿素循環障礙；(2)由于其活化胚胎血紅蛋白轉錄的能力，用于治療鐮狀細胞貧血和地中海貧血；(3)在脊髓性肌萎縮患者中也具有有益效果；(4)可在與神經炎性反應有關的某些疾病(如多發性硬化和缺血)中發揮保護作用；(5)可以緩解阿爾茨海默病小鼠認知缺陷等。

此外，4-PBA在阻止AKI向CKD轉變中具有有效性，將其用于制備治療急性腎損傷的藥物。在急性腎損傷已經形成后，施用4-PBA，可以恢復急性腎損傷后受損的部分腎功能；改善急性腎損傷后腎小管萎縮、腎間質纖維化、腎臟慢性炎癥和小管細胞死亡。動物模型研究證實，4-PBA可有效緩解急性腎損傷形成后的進一步惡化至CKD。

例如，可在以下癥狀下施用所述的4-苯基丁酸：(1)缺血側腎重/體重的比值明顯上升，肉眼見腎臟腫大，蒼白，切面皮質蒼白，髓質呈暗紅色。或在B超下探查到腎臟變大。(2)對側腎重/體重的比值尚無明顯變化，表明對側腎臟尚未發生代償性肥大；(3)血清肌酐(Serum creatinine，Scr)顯著上升，表明出現腎功能損傷；(4)HE染色顯示腎小管細胞大量損傷和壞死等。

制備^[3-4]

方法1：苯基丁酸的純化方法，包括如下步驟：

1)在催化劑催化下，工業級苯基丁酸在醇類溶劑中進行反應，所述反應后的體系經處理得到4-苯丁酸酯；處理的步驟如下：1)去除所述反應后的體系中的溶劑得到殘余物；2)將所述殘余物置于水中，并調控其pH值至7.5～10，攪拌后靜置分層，收集有機相，記為有機相Ⅰ；3)用碳酸鈉水溶液對所述有機相Ⅰ進行洗滌，經靜置分層后，收集有機相，記為有機相Ⅱ；4)用水對所述有機相Ⅱ進行洗滌，經靜置分層，收集有機相，記為有機相Ⅲ，即為所述4-苯丁酸酯。

2)在堿性催化劑或酸性催化劑存在的條件下，所述4-苯丁酸酯在溶劑中進行水解反應得到純化的苯基丁酸，即實現對所述工業級苯基丁酸的純化。

方法2：將粉末氯化鋁(200g)加入到苯(400g)中并且在50℃攪拌10 min。丁內酯(86g)分批加入。溫度在50至60℃保持90min，然后邊攪拌邊將反應混合物加入到冰和5％氫氧化鈉的混合物中。溫度在35℃以下且pH值在9至9.5保持2小時。混合物在真空下過濾。通過加入冰和鹽酸將苯丁酸從含水部份中沉淀出來。粗(93.7％-94.3％) 4-苯丁酸通過真空過濾進行分離。

粗4-苯丁酸通過真空蒸餾(120-125℃，1mmHg)提純。該酸溶于5％的氫氧化鈉中并進行攪拌。該酸溶于5％氫氧化鈉中并與四氯化碳一起攪拌15分鐘。除去四氯化碳然后將苯丁酸溶液在室溫下與丙酮、甲醇和少量活性炭混合15分鐘。混合物通過加入HCl進行過濾和酸化。將4-苯丁酸晶體(產率81.15％)分離并且通過冷凍干燥法干燥。HPLC分析顯示該最終產物的純度為99.87％。

主要參考資料

[1] CN201610594728.0一種苯丁酸鈉片劑及其制備方法

[2] CN201810851301.3一種4-苯基丁酸的應用

[3] CN201610459879.5一種苯基丁酸的純化方法

[4] CN02810264.94-苯丁酸的合成