184475-35-2 / 吉非替尼可以用于治療肺癌嗎

吉非替尼可以用于治療肺癌嗎?

在肺癌治療方面，吉非替尼不僅可以抑制細胞增殖，還能抑制黏蛋白的生成。因為EGF(表皮生長因子)可以調節產生黏蛋白，在來源于杯狀細胞的氣道分泌物中，MUC5AC是其主要存在形式。在大鼠模型中，MUC5AC的表達是由EGF受體的配體誘導的，BIBXl522(一種EGFR-TK抑制劑)可阻斷其表達，類似的，表皮生長因子可能會對細支氣管肺泡癌(BAC)細胞產生的黏蛋白產物起到調節作用，因為與BAC相比，MUC5AC要高表達。對于BAC患者，吉非替尼能使支氣管粘液分泌迅速減少。從而抑制腫瘤細胞的損傷修復，誘導和加速腫瘤細胞死亡，抑制腫瘤血管的生成。

【概述】

吉非替尼，商品名為易瑞沙，化學名為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，是一種化學合成的苯胺喹唑琳化合物，是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一種口服表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，用于治療晚期非小細胞肺癌(NscLC)。

【理化性質】

性狀為白色粉末，熔點：194～198℃。能完全溶于二甲亞砜和冰醋酸，可溶于吡啶、氯仿，微溶于四氫呋喃、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯和乙腈。

【作用機制】

吉非替尼是一種EGFR-TK抑制劑，可以口服用藥，有活性和選擇性的特點，它以EGFR為作用靶點，通過與EGFR的三磷酸腺苷(ATP)結合位點上高度保守的ATP競爭性結合EGFR，對酪氨酸激酶活性進行選擇性阻斷，然后經兩種途徑阻斷對腫瘤生產和轉移產生重要作用的EGFR信號轉導通路，這兩種途徑是：蛋白激酶B(Ak-t)途徑以及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，最終達到終止G1期細胞周期，阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，阻止癌細胞的生長的目的。

【藥理作用】

吉非替尼是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑,與EGFR的激酶結合位點上的三磷酸腺普競爭,阻斷其酪氨酸激酶活性,阻斷EGFR的信號傳導通路,阻斷腫瘤細胞生長和進展的關鍵過程。吉非替尼是唯一擁有充分一致亞洲證據的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,中國晚期非小細胞肺癌二線標準治療方案〕。在IDEAL1和IDEAL2研究中,吉非替尼二線或三線治療非小細胞肺癌的有效率為9%-19%,優于常規二線化療藥物docetaxel的7%-10%的有效率。部分患者能長期從吉非替尼治療受益,這部分患者的臨床特征包括女性、非鱗癌、不吸煙和腫瘤組織有表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感性突變等。

1.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌療效的相關分子生物學因素 吉非替尼是最先被批準上市的小分子靶向治療藥物,目前比較確切的與療效相關的分子生物學因素是EGFR突變。應該看到NSCLC增殖及轉移是多靶點多環節的調控過程,這就可能需要應用多種分子生物學方法,對多種基因、蛋白表達進行分析。

2.P53在吉非替尼誘導凋亡過程中的作用 吉非替尼可以誘導人肺腺癌細胞株A549細胞產生Fas/caspase依賴性凋亡,研究發現人肺腺癌細胞株A549細胞與吉非替尼共同孵育,導致P53磷酸化和與DNA結合活性的活化,伴隨PUMA(p53上調的凋亡調控子)和Fas上調,以及survivin和XIAP(X-連鎖凋亡蛋白抑制子)下調。吉非替尼誘導的Fas、PUMA、survivin、XIAP改變以及后續的凋亡可以被穩定的P53-shRNA轉染顯著抑制。

【藥代動力學】

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次經7-10劑給藥后達到穩態，出現2-8倍蓄積。達到穩態后，24小時間隔用藥，血裝藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。

吸收和分布： 口服給藥后，吉非替尼的血裝峰濃度出現在定量給藥后的3-7h。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59%。迸食對吉非替尼吸收的影響不明顯。吉非替尼在體內分布廣泛，穩態時的平均分布容積為1400L。血漿蛋白（吉非替尼與血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白）結合率約為90%。

代謝和消除： 在人體內吉非替尼主要經肝代謝，CYP3A4為主要代謝酶。 吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點己被確定：N—丙基嗎啉基團的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團類的氧化脫氟作用。在類便中己完全鑒別出5種代謝物，其中主要是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14%。 在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對小鼠腫瘤細胞生長沒有抑制作用。因此被認為對吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。 體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用己在以CYP2D6狀態分型的健康志愿者的臨床研究中被評價。在慢代謝者中未產生可測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應與劑量和暴露相關，因此在缺乏活性CYP2D6的個體所達到的高平均暴露可能具有臨床相關性。吉非替尼靜脈給藥后，總的血漿清除率約為500mL/min。主要由糞便（86%）排泄，少于4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。

【制備方法】

1. 3-羥基-4-甲氧基芐腈(3) 用2(110.1g，738mmol)投料，按文獻[5]操作，得淺棕色固體3(105.5g，94％)，mp130～132℃。

2. 4-甲氧基-3-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]芐腈(4) 3(34.7g，228mmol)、無水碳酸鉀(64.4g，465mmol)和DMF(243ml)混勻，攪拌下加熱至約85℃。加入N-(3-氯丙基)嗎啉(按文獻[8]自制，41.5g，249mmol)，同溫攪拌10h，減壓蒸除大部分DMF，剩余物加水稀釋，用乙酸乙酯提取，合并提取液旋蒸至小體積，加入正己烷析晶，過濾，得乳白色固體4(54.3g，86％)，mp54.4～56℃。

3. 2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]芐腈(5) 用4(31.3g，113mmol)投料，按文獻[5]操作，用乙酸乙酯重結晶，得黃色固體5(30.2g，83％)，mp126～128℃。

4. 2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(6) 5(9.6g，30mmol)溶于二甲亞砜(45ml)中，加入無水碳酸鉀(2g，14mmol)，升溫至50℃，撤去熱源，滴加30％過氧化氫溶液(20ml)，其間控制滴速維持同溫條件。滴畢續攪2h，加水(200ml)稀釋，冷卻至15℃，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得乳白色固體6(8.9g，87％)，mp185～186℃。

5. 2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(7)6(8.7g，26mmol)在水(180ml)中打漿，加入連二亞硫酸鈉(10.2g，58mmol)，升溫至53℃攪拌0.5h，70℃滴加濃鹽酸(17ml)，將得到的澄清溶液冷卻至25℃，用飽和氫氧化鈉溶液調至pH10，冷卻至10℃，過濾，濾餅用水洗滌，干燥，得乳白色固體7(6.7g，84％)，mp152～154℃。

6. 7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(8) 用7(4.0g，13mmol)投料，按文獻[6]操作，得乳白色固體8(3.6g，87％)，mp240～243℃。

7. 吉非替尼(1) 8(7.5g，23mmol)、氯化亞砜(105ml)和DMF(1.5g)混勻后加熱至回流1h，蒸除溶劑。剩余物中加入甲苯(35ml)，減壓濃縮，重復3次。剩余物中加入異丙醇(35ml)，室溫攪拌1h，抽濾，濾餅加至3-氯-4-氟苯胺(7.5g，52mmol)的異丙醇(80ml)溶液中，攪拌下加熱至回流1h。冷卻至約30℃，過濾，濾餅減壓干燥，向所得淺黃色固體中加入水(100ml)，加熱至60℃，用飽和氫氧化鈉溶液調至pH9.5～10.0，冷卻后析晶，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶，得白色固體1。

圖1為吉非替尼的合成路線

【應用】　

1.吉非替尼可以改善晚期非小細胞肺癌患者生活質量 2.吉非替尼聯合適形放射治療局部晚期非小細胞肺癌 3.多西他賽與吉非替尼序貫治療人肺腺癌 4.澤菲聯合吉非替尼（商品名易瑞沙）治療老年晚期非小細胞肺癌 5.吉非替尼治療化療失敗后的晚期非小細胞肺癌

【不良反應】

最常見的藥物不良反應(ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發生率20%以上，一般見于服藥后一個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的ADRs(CTC標準3或4級)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。可出現的ADRs總結如下: 非常常見（>10%） 消化系統：皮膚及附件：腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴重腹瀉伴脫水者(CTC3級)。惡心，主要為輕度(CTC1級)。皮膚反應，主要為輕或中度(CTCl或2級)多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎上有時伴皮膚干燥發癢。

常見(>1-≤10%) 消化系統:代謝和營養:皮膚及附器:全身:眼科:嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級)。厭食，輕或中度(CTCl或2級)。口腔粘膜炎，多數輕微(CTC1級)。繼發于腹瀉、惡心、嘔吐或厭食引起的脫水。肝功能異常，主要包括無癥狀性輕或中度轉氨酶升高(CTCl或2級)。指甲毒性。脫發乏力，多為輕度(CTC1級)結膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級)。

不常見(>0.1-≤1%） 血液和淋巴:眼科:呼吸：在服用華法令的一些患者中出現國際正常值（INR）升高及/或出血事件角膜糜爛，可逆，有時伴異常睫毛生長。間質性肺病，常較嚴重（CTC3-4）級，已有致死性病歷的報道。 罕見(>0.01-≤0.1%) 消化系統:胰腺炎.極罕見(<0.01%)皮膚及附件：過敏反應，包括血管性水腫和風疹，毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個案報道。在全球范圍的臨床研究和上市后應用（僅在日本）中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質性肺病總的發生率在日本以外的患者大約0.3%（包括39000例患者），在日本約為2%（大約27000例患者）。

【主要參考資料】

[1]顏偉偉. 抗腫瘤藥物吉非替尼(GEFITINIB)的合成工藝研究[D].重慶大學,2015.

[2]高紅瑾,莊捷.吉非替尼的藥理作用和臨床應用概況[J].中國現代藥物應用,2014,8(03):236-237.

[3]劉杰. 吉非替尼片的制備工藝與質量研究[D].北京化工大學,2014.

[4]陳任宏,葉連寶,袁萍.吉非替尼合成工藝的研究[J].中國藥學雜志,2012,47(13):1084-1087.

[5]刁圓圓,張慶文.吉非替尼的合成[J].中國醫藥工業雜志,2008(06):401-403.