1847-24-1 / 氟氯西林鈉的制備方法

背景及概述^[1]

氟氯西林鈉，化學名為(2S,5R,6R)-6-[[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉一水合物，是一種半合成的耐青霉素酶的青霉素，它是青霉素的異噁唑衍生物，在化學結構上與目前臨床所用的其它三種異噁唑青霉素(氯唑西林，雙氯西林，苯唑西林)相似。主要用于治療耐青霉素金黃色葡萄球菌的嚴重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化膿性扁桃體炎)、治療感冒繼發細菌感染、急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、骨髓炎、化膿性關節炎、急慢性中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風、甲溝炎、創面及傷口感染、燒傷感染、導尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心內膜炎、革蘭陽性菌尤其是金黃色葡萄球菌引起的敗血癥。

制備^[1-5]

報道一、

(1)在干凈的搪瓷反應釜加入二氯甲烷9L，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酸3.0kg，加入DM4.3kg。

(2)啟動攪拌控溫，物料維持溫度5～15℃。

(3)滴加1.3kg三乙胺和亞磷酸三乙酯2.3Kg混合液,，反應3小時。

(4)反應結束加入純化水4L，加入6-APA2.5kg，

(5)繼續滴加三乙胺0.5Kg，維持溫度8～15℃，pH值6.5～8.5。取樣檢測6-APA小于0.5％。

(6)滴加稀硫酸，調節pH值到5.0～6.5，攪拌5-10分鐘，靜置分層。

(7)水相加入二氯甲烷4L萃取，攪拌5-10分鐘，靜置分層。

(8)水相收集加入乙酸甲酯9L，繼續滴加稀硫酸，調節pH到2.0-2.5。攪拌10分鐘。

(9)分層，收集油相；水相加乙酸甲酯4L萃取一次分層。

(10)合并油相，油相加入0.5kg活性炭，脫色30分鐘。

(11)過濾，濾液收集，濾液加入無水醋酸鈉1.1kg。

(12)攪拌養晶30分鐘，溫度20～35℃。

(13)加入正丁醇50L，養晶20分鐘。

(14)過濾，產品用乙酸甲酯20L洗滌。

(15)減壓干燥得到氟氯西林鈉一水化合物5.3kg，總摩爾收率為91.38％，HPLC純度為99.81％。

報道二、

在250ml三口燒瓶中加入100ml二氯甲烷，12.0g(46.9mmol)起始原料1，攪拌，降溫至-5～0℃，滴加5.2g(51.6mmol)三乙胺，料液澄清后，滴加5.8g(48.3mmol)特戊酰氯，控溫-5～0℃，滴畢反應40min，得混酐；

在500ml三口燒瓶中加入100ml二氯甲烷，10.0g(46.2mmol)6-APA，9.3g(92.4mmol)三乙胺，控溫30～35℃，攪拌至料液澄清。降溫至-5℃，滴加上述步驟制備的混酐，控溫-5～0℃，反應1h，然后減壓蒸除二氯甲烷，得油狀物。向所得油狀物中加入30ml丙酮，攪拌10分鐘，過濾除去三乙胺鹽酸鹽，得氟氯西林三乙胺鹽丙酮溶液；

將氟氯西林三乙胺鹽丙酮溶液加入到500ml三口燒瓶中，然后加入異辛酸鈉乙酸乙酯溶液(8.0g異辛酸鈉+240ml乙酸乙酯)和1ml水，控溫20～25℃，攪拌析晶3h，經過濾、洗滌及烘干得氟氯西林鈉一水合物20.3g，純度99.2％，收率87.6％。

報道三、

二氯甲烷110ml，加入20.7ml三氯氧磷，20～25℃滴加N,N-二甲基甲酰胺16.3ml，滴加完畢，保溫反應1小時，分批加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸28.4g，保溫反應2小時，降至5℃備用。

碳酸氫鈉15.17g，水200ml，攪拌溶清，6-APA20g，溶清后，降溫到15～20℃，滴加上步酰氯溶液，30分鐘滴完，控溫反應30～60分鐘，反應完畢，用2N鹽酸酸化，酸化到PH=2.0，靜止分層，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并有機相。

減壓濃縮至黏稠油狀物，加入甲醇100ml，降溫至0～5℃，緩慢滴加100ml水，結晶析出后，保溫攪拌20分鐘，繼續滴加100ml水，然后保溫攪拌60分鐘，過濾，水洗，烘干得氟氯西林酸39g，收率93.1%，純度＞98.5%，水分＜0.2%。

氟氯西林酸39g，加入乙酸乙酯200ml，攪拌溶解，在17～25℃，滴加22g異辛酸鈉在100ml乙醇中的溶液，結晶析出后，保溫攪拌2小時，降溫至0℃攪拌1小時，過濾，冷乙醇洗滌，烘干得氟氯西林鈉一水合物34.8g，收率85.1%，純度99.6%。

報道四、

在反應瓶中加入100g水，攪拌下加入20.0g6-APA，降溫至0～5℃。稱取10.6g碳酸鈉溶解在100mL水中，配成1mol/L碳酸鈉溶液；控溫10℃以下，將碳酸鈉溶液滴加到反應瓶中，得6-APA鈉鹽水溶液；

將28.0g3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯分4批加入到反應瓶中，加料時間控制為1小時。保溫20～25℃反應4小時；將1mol/L稀鹽酸滴加到上述反應液中，調節pH到2.5；

將400g乙酸乙酯加入到反應瓶中，攪拌，分液，分出乙酸乙酯相。乙酸乙酯相用200g飽和食鹽水洗滌，分液，再用20g無水硫酸鈉干燥30分鐘；過濾，得氟氯西林酸的乙酸乙酯溶液；

稱取18.0g異辛酸鈉溶解于108mL乙酸乙酯中，配成1mol/L異辛酸鈉溶液；將異辛酸鈉溶液滴加到氟氯西林酸的乙酸乙酯溶液中，滴畢，析出白色固體；降溫至5～10℃析晶3小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗兩次，50℃真空干燥，得氟氯西林鈉一水合物41.3g，產品純度99.8%（HPLC），收率90.6%。

報道五、

將10g6?APA加入40ml水中，冰浴降溫，用氨水調節pH至7.0?9.0，加入10ml丙酮制成溶液A；

將13.5g3?(2?氯?6?氟苯基）?5?甲基異惡唑?4?碳酰氯加入67.5ml乙酸乙酯中，制成溶液B；

將溶液B加入溶液A中，控制體系溫度?5℃～10℃，用氨水調節反應液pH到5.5?7.5，液相檢測溶液中氟氯西林鈉的含量為0.14g/ml,酰化反應結束；

加入鹽酸調節體系pH到1.8?2.8，加入乙酸乙酯溶液進行萃取，然后分液，棄去水相，控制有機相溫度為25℃，加入質量體積比濃度為10%的異辛酸鈉DMF（二甲基甲酰胺）溶液30ml，進行成鹽反應，當晶體析出后，養晶30分鐘，繼續緩慢加入剩余異辛酸鈉溶液，異辛酸鈉總用量與6?APA的摩爾比=1.1∶1，加完后保溫攪拌2小時；

抽濾、濾餅用100ml乙酸乙酯洗滌兩次，各浸泡1小時，抽真空50℃干燥即得白色結晶性粉末（即氟氯西林鈉晶體）。收率為81.95%，晶粒100μm，pH為5.5，含量為100.5%，氣相色譜法檢測殘留溶媒為2800ppm，元素分析,C19H16ClFN3NaO5S•H2O,實測值(%):C,47.65;H,4.02;Cl,7.6;F,N,8.6;S,6.75;Na,5.1;H2O,3.81;理論值:C,47.95;H,4.0;Cl,7.45;N,8.85;S,6.75;Na,4.85;H2O,4.0。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201811404988.2一種氟氯西林鈉的合成方法

[2][中國發明,中國發明授權]CN201410613072.3一種氟氯西林鈉的制備方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN201210566970.9一種氟氯西林鈉的合成方法

[4][中國發明,中國發明授權]CN201510380228.2一種氟氯西林鈉一水合物的合成方法

[5][中國發明]CN201210191100.8一種氟氯西林鈉的制備方法