18511-71-2 / 4,4′-二溴-2,2′-聯吡啶的制備

背景及概述^[1][2]

4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶是一種重要的醫藥中間體。其實物照片如下：

4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶

目前有合成路線報道如下：

1．Garcia?Lago,Ramon等人，報道的是以4,4'?二硝基?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶為底物一步反應直接制備得到4,4'?二溴?2,2'?聯吡啶：

2．HolgerStaats等人，報道的是以4,4'?二溴?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶為底物制備4,4'?二溴?2,2'?聯吡啶。

制備^[2]

方法一：

100ml四口燒瓶中加入50ml水，再加入7.5g(48mmol)2,2'?聯吡啶，加入1.6g(0.0048mmol)鎢酸鈉和2.2g(0.0048mmol)三辛基甲基硫酸氫銨，升溫至60℃,緩慢滴加18.75ml（182.4mmol）30%雙氧水，反應5h，HPLC監控無原料，過濾，用水洗滌三次，烘干得2,2'?聯吡啶氮氧化物7.2g，收率80%，純度99.4%（HPLC）。2,2'?聯吡啶氮氧化物的1H?NMR(DMSO?d6):8.31?8.33（d,J=6.3Hz,2H）7.39?7.62(m,6H)。

250ml四口燒瓶中加入35ml(657mmol)濃硫酸，40ml30%發煙硫酸，分批加入25g(133mmol)2,2'?聯吡啶氮氧化物，升溫至110℃，滴加80ml(1942mmol)發煙硝酸，滴加結束后反應5h，HPLC監控。將反應液倒入冰水中，過濾，重結晶，烘干得18.5g黃色固體，收率50.2%，純度99.2%。4,4'?二硝基?2,2'?聯吡啶氮氧化物的1H?NMR（DMSO?d6）：8.69（d,2H,J=3.3Hz）8.60(d,2H,J=7.2Hz)8.36（dd,2H,J=7.2Hz,J=3.3Hz），如圖2所示。

250ml四口燒瓶中，加入80ml醋酸，再加入10g(35.9mmol)4,4'?二硝基?2,2'?聯吡啶氮氧化物，升溫至回流，滴加19.89g(107.7mmol)/60ml乙酰溴醋酸溶液，HPLC監控無原料，向其中加入17g(89.8mmol)氯化錫，全部還原后，將反應液倒入冰水中，調PH至10，過濾，母液用乙酸乙酯萃取，旋干，重結晶，烘干得4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶6.7g，收率59.4%，純度99.2%。4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶的1H?NMR（DMSO?d6）：8.59（d,2H,J=1.8Hz）8.50(d,2H,J=5.1Hz)7.79（dd,2H,J=5.1Hz,J=1.8Hz）。

方法二：

1）.N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶的合成

250mL反應瓶，機械攪拌，回流冷凝器，將30.0g2,2'?聯吡啶投入反應瓶中，加入200.0mL冰乙酸攪拌溶解，油浴升溫至內溫75℃，滴加65.33g30.0%雙氧水，反應放熱，內溫有升高，需外浴降溫，以控制滴加溫度在70～80℃。雙氧水滴畢，75℃保溫反應16h，HPLC檢測2,2'?聯吡啶消失、中間體含量小于0.7%。反應液降溫冷卻至8℃，滴加二甲硫醚，淬滅過量的雙氧水，反應放熱明顯，控制滴加溫度不超過20℃。淀粉碘化鉀試紙指示淬滅終點。滴加完畢，將反應液濃縮蒸除溶劑，殘留物用35.0g×3無水乙醇打漿，固體室溫下晾干，得到類白色晶體粉末31.93g，HPLC純度：99.1%（HPLC），收率：88.3%。

2）.4,4'?二硝基?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶的合成

1.0L反應瓶，安裝尾氣吸收裝置，將480.0mL濃硫酸投入反應瓶中，外浴冷卻內溫至10℃，分批加入100.0gN,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶，溶解放熱,控制加料速度,使加入溫度在20～25℃間，加畢，攪拌使固體完全溶解。外浴冷卻內溫降至?2℃，滴加167.0mL95%發煙硝酸，反應放熱，控制滴加溫度在5～8℃之間，滴加完畢后，保溫繼續攪拌20min，隨后油浴升溫,內溫在95～100℃之間保溫反應。反應24h后，HPLC檢測N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶含量小于1.0%。降溫冷卻，內溫降至?5℃。在5.0L燒杯中加入1.13Kg冰水混合物，將反應液緩慢倒入冰水混合物中，倒入時放熱劇烈，并有大量紅棕色氣體放出，控制內溫不超過5℃。反應液冰解完畢后，?5～0℃保溫攪拌4h，隨后過濾，濾餅依次用90.0g飽和Na2CO3溶液、90.0g×3冰水和90.0g無水乙醇洗滌，30℃真空干燥，得到黃色固體粉末67.11g，HPLC純度：89.2%（HPLC），收率：46.4%。該粗品不純化，直接用于下一步反應。

3）.4,4'?二溴?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶的合成

500.0mL反應瓶，冰水冷凝器，安裝尾氣吸收裝置，將150.0mL冰乙酸抽入反應瓶中，室溫攪拌下加入10.0g4,4'?二硝基?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶、54.3mL乙酰溴，油浴升溫，固體攪拌20min后全部溶解，接近回流時，反應液中固體重新析出。保持回流反應2.0h后，TLC中控4,4'?二硝基?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶消失。降溫冷卻至內溫50℃，將反應液濃縮除去乙酰溴/冰乙酸。濃縮完畢，加入到存有20.0g碎冰水燒杯中，并外浴冷卻內溫至10℃，用32%NaOH調節pH值至10?11，調節溫度不超過20℃，過濾，濾餅依次用55.0g冰水和30.0g無水乙醇打漿洗滌。濾餅30?50℃真空干燥，得到土黃色固體11.25g，收率：88.6%。該粗品不純化，直接用于下一步反應。

4）.4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶的合成

250.0mL反應瓶，回流冷凝管，機械攪拌，將100.0mL濃鹽酸投入燒瓶中，室溫下加入10.0g4,4'?二硝基?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶，分批投入13.04g氯化亞錫，投料溫度不超過30℃，加畢后，油浴加熱內溫至50℃，保溫反應4h，TLC跟蹤反應至原料4,4'?二硝基?N,N'?二氧化?2,2'?聯吡啶消失，反應結束。冷卻，用NaOH調節PH=8?10，乙酸乙酯萃取，分層，水洗，干燥，旋蒸濃縮，控制水浴溫度在30?50℃，得到類白色晶體粉末6.82g，純度：98.7%（HPLC），收率：75.1%。

主要參考資料

[1]毛永生, 賀鷹, 吉海峰, 韓瀾, 吳雅霜, & 董澤軍. (0). 4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶的合成方法.

[2] 鄭昌戈, 謝晨, & 李明月. (0). 一種含4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶的新型釕配合物的制備方法及其抗腫瘤活性.

[3] 郭淑英, 潘利華, 曲曉春, 孔令艷, & 關銘. (2006). 固相時間分辨熒光免疫分析螯合劑(Ⅰ)中間體-4,4'-二溴-6,6'-二甲基2,2'-聯吡啶的合成. 中國衛生檢驗雜志, 016(003), 264-266.